[发明专利]含蛋白系基质植入物的处理方法和经处理的蛋白系植入物

说明书

技术领域

本发明涉及可植入医疗装置(以下通称为“医疗植入物”)。更确切地说，本发明涉及具有生物相容性和防钙化的蛋白系的医疗植入物，尤其是胶原蛋白系的医疗植入物，以及具体地制备这类植入物的方法。 

背景技术

在存在的不同类型的医疗植入物中，蛋白系的植入物是非常有益的。与非生物材料系的植入物相比，这些植入物具有更多优点，当将它们介入活体中，特别是介入人体中时，尤其能够避免形成血栓。然而，为了获得这种生物相容性，蛋白系的植入物必须经过预处理。 

事实上，存在于蛋白系的植入物中的蛋白质通常是含有游离胺官能团(free amine function)的纤维蛋白(一般是胶原蛋白)。所述游离胺官能团对植入物在活体中被排斥起到部分作用，使免疫系统识别蛋白质的所述游离胺官能团。 

为避免排斥反应的发生，目前将植入物用双官能醛化合物处理，一般是戊二醛。 

所述双官能醛化合物的主要作用是掩盖胺官能团。鉴于此，醛官能团与植入物中的胺官能团通过形成亚胺官能团(-C＝N-)而发生反应。此外，含有两个醛官能团的双官能化合物的使用使得不同的蛋白纤维交联。 

然而，用戊二醛类化合物处理蛋白系的植入物，当所述植入物被置入活体后，通常会加速植入物的钙化。 

由于植入物中钙盐的蓄积，钙化导致该植入物硬化。这破坏了植入物的特性，特别是在使用人造心脏或血管(cardiac or vascular prostheses)时，需要通过外科手段对植入物进行定期更换。对于此主题目的具体内容请参阅美国专利US 5,645,587。 

有人建议用不同的化合物对经戊二醛处理的植入物进行后处理，特别是用油酸。实际上，这种处理的根本目的是消除存在的毒副产物，而无法有效地控制钙化。 

发明内容

本发明的目的是提供一种生物相容的蛋白系的植入物，其中该植入物与那些公知的经处理的蛋白系的植入物所观察的相比，抑制了钙化的发生，优选达到足以避免了植入物的定期更换的程度。 

因此，根据第一个特征，本发明涉及一种含有蛋白系基质的植入物的处理方法，该方法包括以下步骤： 

(A)用含有至少一个醛基的化合物、优选用含有至少两个醛基的化合物处理蛋白系基质，然后， 

(B)用包括硼氢化物的化合物处理基质，然后， 

(C)用含有硅烷基的衍生物处理步骤(B)中得到的基质。 

在本说明书的理解内，“植入物”是指植入活体内的装置，该装置含有蛋白系基质或由蛋白系基质组成。根据本发明，所处理的植入物一般是心脏植入物，特别是心瓣膜植入物。 

在本文中，“蛋白系基质”是指含有一种或一种以上的蛋白质通常作为主要成分的基质，例如按重量计，所述蛋白质的含量在50-100％之间。所述蛋白系基质完全或部分构成该植入物。更多情况下，该植入物完全由所述蛋白系基质构成。 

所述基质也可以包括其它材料，如与活体环境接触的假体、导管(tube)以及手术设备。 

在本发明的方法中，植入物的蛋白系基质受到了改性处理，以确保特别是其生物相容性。本文中，术语植入物的“生物相容性”是指当植入物被置入活体内部，特别是置入人体内部时，所述植入物不会被免疫系统识别，这就使得可能避免蛋白系的植入物被排斥。 

本发明的发明人已经证明，按照步骤(A)、(B)和(C)的顺序，能提高蛋白系的植入物的生物相容性，同时抑制了该植入物的钙化的发生。 

特别是，发明人经过研究证明，相对于单独通过本发明的步骤(A)处理的植入物，结合步骤(B)和(C)能够进一步减少由公知的植入物所观察到的钙化的发生。 

限制钙化的发生在一定程度上可以这样解释：步骤(B)和(C)的连续进行使得步骤(A)中引入的许多游离醛官能团还原为醇官能团(在步骤(B)中)，所述醇官能团以硅氧烷官能团(在步骤(C)中)的形式被保护。所述硅氧烷官能团具有为稳定官能团的优点，其为生物相容的且非常不利于钙盐蓄积。 

此外，进一步研究表明，除上述影响外，还原步骤(B)导致步骤(A)中引入的其它官能团减少。更确切地说，步骤(B)将会使植入物的基质中的游离胺官能团偶合所得到的亚胺官能团还原为步骤(A)中的双官能醛。亚胺官能团的这种反应是非常有利的，因为研究证明，所述亚胺官能团还有助于钙化。因此，步骤(B)使通过将亚胺官能团转化为具有稳定的优点的取代胺官能团来消除亚胺基诱导钙化的作用成为可能。