[发明专利]四氢嘧啶乙烯基取代的巯基杂环碳青霉烯化合物

说明书

1、技术领域

本发明涉及四氢嘧啶乙烯基取代的巯基杂环碳青霉烯化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物，以及其盐或酯的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药技术领域。

2、背景技术

1974年由发酵介质中分离出了碳代青霉烯并且发现其具有广谱抗菌活性，可用于治疗包括革兰阳性和阴性、需氧和厌氧菌感染的传染性疾病。

目前已经上市的该类药品有亚胺培南、美罗培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。可是由于抗生素的广泛应用，使细菌的耐药性不断增加，另外由于消化道吸收的局限性，在临床上只能作为注射剂给药，临床利用度并不高，已经不能满足临床需要。

正处于临床前研究阶段的培南类化合物P-91022，其结构式如下。研究发现，P-91022的DHP-1稳定性得到很大提高，但是其抗菌谱和抗菌活性与上市药物相比没有明显的进步。

在这种情况下，急需开发具有良好的化学稳定性和DHP-I稳定性的，具有优异的抗MRSA活性的新广谱抗菌药。

3、发明内容

本发明人经过大量的研究和实践，合成了一系列新的碳青霉烯类化合物物，不同于任何一个现有公开的碳青霉烯类化合物。对革兰阳性和阴性、需氧和厌氧菌尤其是耐药菌具有很好的抗菌活性，对β-内酰胺酶具有良好的稳定性，并且半衰期较长，具有较长的抗生素后效应，给临床用药提供了一条新的渠道，同最接近的现有技术相比更有创新性和优越性。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物，以及其盐或酯的水合物：

其中：R¹代表氢原子或低级烷基；

R²代表羧基，-COOR⁵或易水解的酯，所述的R⁵代表羧基保护基；

R³、R⁴分别独立的表示氢原子，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的低级烷基；

X表示CH₂、NH、S或O；

Y表示CH或N；

Z表示CH或N。

优选的化合物为：

其中：R¹代表氢原子，甲基或乙基；

[0019] R²代表羧基，-COOR⁵或易水解的酯，

[0020] 所述的R⁵代表羧基保护基，选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基，

所述的易水解的酯选自烷酰氧烷基酯、烷氧基酰氧烷基酯、环烷酰氧烷基酯、环烷氧基酰氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；

R³、R⁴分别独立的表示氢原子，未被取代的低级烷基；

X表示S或O；

Y表示CH或N；

Z表示CH或N。

进一步优选的化合物为：

其中：R¹代表甲基；

[0028] R²代表羧基，-COOR⁵或易水解的酯，

[0029] 所述的R⁵代表羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基或苄基，

所述的易水解的酯选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酯或者(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；

[0031] R³表示甲基、乙基或丙基；

[0032] R⁴表示氢原子；

X表示S；

Y表示CH或N；

Z表示CH或N。

本发明的部分化合物