[发明专利]聚乙二醇修饰的降钙素

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学修饰的降钙素及其制备方法和用途，具体地说涉及一种聚乙二醇修饰的降钙素及其制备方法，还包括其在调节钙-磷代谢及治疗各种骨相关疾病的用途。

背景技术

降钙素(calcitonin，CT)是甲状腺内的滤泡旁细胞(C细胞)分泌的一种32肽的激素，由Hirsh首次发现并证明它具有调节钙-磷代谢的功能。目前，降钙素在治疗骨质疏松症、佩吉特病(Paget’s disease)、高血钙、甲状旁腺机能亢进、变形性骨炎及骨骼愈合等方面都显示了良好的疗效。此外CN101035556公开了降钙素在骨生长中的用途；CN1856321公开了降钙素在治疗和/或预防骨关节炎中的用途；CN101180070公开了降钙素在治疗炎性疾病或炎性状况疾病中的应用；CN101171029公开了降钙素在治疗和/或预防神经性疼痛中的用途；CN1905894公开了降钙素在治疗需要合成代谢剂治疗的疾病，尤其是动脉粥样硬化中的用途；WO/2006/088765公开了降钙素用于治疗和/或预防多发性硬化症的用途；WO/2007/051641公开了降钙素用于治疗和/或预防风湿性关节炎及其相关疾病中的用途；CN1411386公开了降钙素用于增加个体的骨矿质密度方面的用途。

但是，在降钙素的使用过程中也发现该药物具有蛋白质和多肽药物所共有的缺点，如具有免疫原性，半衰期短等。已有临床报道降钙素会引起过敏反应，参见：胡淑兰，鲑鱼降钙素致严重过敏反应1例，药物流行病学杂志，2004，13(2)252；叶顺萍，鲑鱼降钙素注射液致过敏反应1例，海峡药学，2006，18(2)190。另外，由于降钙素在人体内的半衰期在70～90min，代谢较快，需要每日或隔日给药，这样也给病人带来治疗上的困难和痛苦。

针对降钙素在临床应用上出现的问题，WO/2008/038296公开了白细胞间素2融和的降钙素；WO/2004/043347、WO/2005/004792、CN1538851公开了与低分子量聚合物结合的降钙素；CN1721446公开了藻蓝蛋白β亚基基因融合的降钙素；WO/1994/008622公开聚乙二醇甘油脂结合的降钙素；WO/1989/009786公开了糖基和多元醇修饰的降钙素；EP511903公开了聚乙二醇修饰的降钙素。对降钙素进行结构修饰部分地解决了降钙素本身所有的缺陷，但是有些又带来了新的问题。例如EP0511903公开了一种聚乙二醇修饰降钙素的方法，该专利使用聚乙二醇修饰剂，分别修饰降钙素的羧基和氨基，得到的修饰产物活性较低，且修饰产物在体内不稳定，易水解，水解后留在蛋白质上的琥珀酸尾巴作为半抗原反而提高了蛋白质和多肽的免疫原性(参见Roberts MJ，Bentley MD，Harris JM.Chemistry for peptide and protein PEGylation.Advanced Drug Delivery Reviews，2002，54：459-476)。

为了使降钙素更好地在临床中使用，客观上需要一种低免疫原性，半衰期延长的修饰的降钙素药物，同时该药物又不低于原有降钙素的活性，此外修饰物在代谢前后也不带来新的毒性等副作用。

发明内容

本发明提供一种聚乙二醇修饰的降钙素，其特征在于：降钙素的氨基上通过共价键连接有聚乙二醇衍生物长链，且与降钙素的氨基直接连接的基团是亚甲基或羰基。