[发明专利]2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇碳酸二酯化合物的合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇碳酸二酯的合成方法。

(二)背景技术

2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇碳酸二酯是卡利普多的关键中间体，卡利普多也称卡立普多，是美国二十世纪六十年代开发的中枢性骨骼肌松弛药，收载于美国药典(27版)，主要生产地为瑞士、意大利、印度，近年来在美国药品市场销售额逐渐上升的销售势头：2000、2001，2002年在美国200个畅销通用名药排行榜中排名分别位第26、28，24位，相对应的销售额分别为1.82、2.31和2.8亿元美元。专家预测，到2010年，全球这一市场的销售额预计将超过400亿美元。

在本发明给出之前，该产品一般通过光气法来合成，虽然光气法合成氨甲酸酯类药物在技术上已经成熟，但是，在光气(COCl₂)法工业生产过程中，对反应设备密封性要求很高，投资也较大，尾气中的光气从环保角度看会带来很大麻烦。在生产上必须多一套生产和贮存光气的设备而且过程仍然存在很大的安全隐患。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种工艺简单，生产安全稳定可靠、反应收率高、成本低、基本无三废的2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇碳酸二酯的合成方法。

本发明采用的技术方案如下：

一种如式(I)所示的2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇碳酸二酯化合物的合成方法，以式(II)所示的2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇和氯甲酸三氯甲酯为原料，在有机胺催化剂作用下在有机溶剂中于-5～50℃反应完全，反应液分离纯化即得所述的2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇碳酸二酯，所述的2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇:氯甲酸三氯甲酯:有机胺催化剂物质的量比为1:0.5～2.5:0.2～2.5；

其反应方程式为：

所述的投料物质的量比优选为2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇:氯甲酸三氯甲酯:有机胺催化剂1:0.55～2.0:0.2～2.0。

本发明是以气相色谱跟踪监测反应，来判定反应终点。通常需要4～20小时才能反应完全。

本发明所述的有机溶剂为下列之一或一种以上的任意比例的混合物：C1～C5的卤代烷烃、C1～C8的脂肪酯、C3～C8的酮、C2～C8的醚。或者所述的有机溶剂为下列之一或一种以上的任意比例的混合物：苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、环己烷、二硫化碳或硝基甲烷。所述的有机溶剂优选为下列之一或一种以上任意比例的混合物：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷或1，1，2-三氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯、丙酮、丁酮、环己酮、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、四氢呋喃或苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、环己烷、二硫化碳或硝基甲烷。本发明所用有机溶剂更优选为下列之一：乙酸甲酯、乙酸乙酯、苯、氯苯、甲苯、环己烷、环己酮、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳。本发明方法中有机溶剂的总用量为2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇质量的2～20倍，优选2～15倍。

进一步，所述的有机胺催化剂为下列之一或一种以上任意比例的混合物：N，N-二甲基苯胺，吡啶，哌啶，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，三乙胺，1，3-二甲基咪唑烷酮，N-甲基四氢吡咯，四甲基胍，四甲基脲，N，N-二丁基甲酰胺或N-甲基吗啉，优选下列之一：1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺或吡啶。

本发明是以气相色谱跟踪监测反应，反应完全后，反应液加水，分离取有机层，回收溶剂，即得所述的2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇碳酸二酯。