[发明专利]一种拉唑类中间体的绿色硝化方法

说明书

(一)技术领域：本发明属于有机化合物制造技术领域，具体为一种拉唑类中间体的绿色硝化方法。

(二)背景技术：奥美拉唑(omeprazole)化学名为5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-亚甲基]-亚砜}-1H-苯并咪唑，是瑞典Astra公司研制开发的第一代苯并咪唑类胃酸质子泵抑制剂，用于治疗消化性胃溃疡和反食性胃炎等疾病。自1988年首次上市以来，奥美拉唑销售额迅速增长，仅2000年就突破46亿美元，在所有药品中名列前矛。而兰索拉唑(Lansoprazole)是奥美拉唑升级换代产品，1991年由日本武田公司研制开发成功。1995年5月获FDA批准后在美国上市，商品名为“Prevacid”。2005年日本武田公司、Tap制药公司、惠氏、雅培四家在世界七大医药市场的销售额已达到了45.26亿美元，2006年更被美国《富布斯》杂志评为世界十大畅销药物之一。拉唑类化合物的合成由多步组成，其中硝化反应对环境的污染最大。硝化反应最常用的是混酸法，由硫酸提供质子使HNO₃产生硝基正离子(NO₂⁺)，进而NO₂⁺与底物发生芳香烃亲电取代反应生成相应的硝基化合物。反应后的废酸处理复杂，需用氢氧化钠等碱类中和，因此，造成大量的废水并污染环境。随着绿色化学的兴起，新型硝化方法研究得到了广泛的重视与研究。目前对硝化方法的研究主要集中在以下两个方面。

第一：硝化剂的选择。目前生产中常用的硝化剂有硝酸、氮氧化物、有机硝酸酯、硝酸与磺酸离子交换树脂等。

最常用的硝化剂是硝酸，其最大的特点就是价格便宜，适于工业化大生产。但是硝酸作为硝化剂最大的问题就是要使用大量的浓硫酸，对环境污染大，反应后有大量未反应的废酸要处理，需用大量的碱中和，同时造成大量的废水并污染环境。随着国家环保力度的加强，其使用越来越受到限制。

氮氧化物作为硝化剂是指氮氧化物在沸石类催化剂上气相硝化，由于原料廉价与选择性好等优点，近年来国外对这一硝化方法的理论及工艺研究十分活跃。但是由于采用的是气相硝化，使得反应操作困难，剩余气体难以处理，对大气污染大，还有一定的危险性，不适宜大规模生产。

有机硝酸酯作为硝化剂进行硝化，用H-Beta沸石作为催化剂，其特点是只需加入等摩尔量的硝酸酯，便可获得高选择性的接近定量收率的硝化产物。催化剂可以循环使用，不需使用溶剂，因此不存在废水处理的问题。缺点是使用的H-Beta沸石价格昂贵，活性受活化温度的影响较大。且催化剂为粉末状固体，回收再利用有一定的难度。

而硝酸与磺酸离子交换树脂的方法可以得到纯度较高的产品，但是其成本过高，不利于规模化生产。

第二：催化剂的选择，目前常用的催化剂有浓硫酸、乙酸、沸石、固体超强酸等。

工业上最常用的催化剂是浓硫酸，它既作为反应的介质，又作反应的催化剂。其催化效果好，但对环境的污染大，硝化反应后产生大量的废酸要处理。用固体超强酸(如Fe₂O₃/SO₄²、ZrO₂/SO₄^2-、HZSM-5等)，虽然制备方便，价格便宜，但是其催化效果与浓硫酸相比，还是有一定差距。但是固体酸的最大的优点是绿色无污染，可以循环使用，对于越来越重视环境问题的化学工业来说，一定会有更加广泛的使用。

(三)发明内容：本发明的任务是提出一种工艺简单，易于形成规模化的拉唑类中间体的绿色硝化生产方法。

本发明是采取如下技术方案实现的：

在冰水浴条件下，搅拌加入乙酸酐与发烟硝酸，乙酸酐与发烟硝酸的摩尔比控制在1：0.5～4，反应0.5小时，生成硝化剂乙酰硝酸酯；然后加入催化剂固体酸，在搅拌条件下直接加入拉唑类中间体，固体酸与拉唑类中间体的质量比0.1～0.8：1(g/g)，硝化剂乙酰硝酸酯与拉唑类中间体的摩尔比为1～8：1，在0℃～100℃下反应0.5～12小时，反应时间过长对反应无帮助，还有副产物生成，优选反应时间是0.5～4小时；反应结束，过滤回收催化剂固体酸，可重复使用；滤液加入到冰水中，加碱溶液调节pH值，用有机溶剂乙酸乙酯萃取，干燥，抽干溶剂得到产物。

本发明的乙酸酐与发烟硝酸的优选摩尔比为1：1～2；固体酸与拉唑类中间体的优选质量比0.3～0.5：1(g/g)；乙酰硝酸酯与拉唑类中间体的优选摩尔比为4～2：1。