[发明专利]贝母素类化合物的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及贝母素类化合物的新用途。

背景技术

端粒是指真核生物线性染色体末端的非编码DNA区域，其功能为：在重组过程中协助染色体排列；稳定染色体末端结构，防止染色体间末端连接；可补偿滞后链5’末端在消除RNA引物后造成的空缺。端粒DNA序列在体外能形成四链体结构(Wang，Y.and Patel，D.J.，Structure，2，1141-1156(1994).)。

组织培养的细胞证明，端粒在决定细胞的寿命中起着重要作用，经过多代培养的老化细胞端粒变短，染色体也变得不稳定。细胞分裂的时候，因为3’末端在复制过程中是滞后链，DNA聚合酶不能复制染色体3’链的最末端，这种“末端复制问题”导致细胞每倍增一次端粒就缩短约30-200个碱基，大约经过60-70次复制后，端粒达到一个临界长度，此时细胞就进入非分裂状态，叫做衰老期，细胞凋亡直至死亡(Harley，C.B.，et al.，Nature，345，458-460(1990).)。

端粒酶，是基本的核蛋白逆转录酶，可将端粒DNA加至真核细胞染色体末端。端粒酶在不同物种细胞中对于保持染色体稳定性和细胞活性有重要作用，能延长缩短的端粒，从而增强体外细胞的增殖能力。端粒酶在正常人体组织中活性被抑制，在肿瘤中被重新激活，可能参与恶性转化。端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面有重要作用。Kim等发现，在85-90％的癌细胞中，一种逆转录酶-端粒酶被激活(Kim，N.W.，et al.，Science，266，2011-2015(1994).)，这提供了一种用于治疗癌症的特异的靶。

端粒序列随生物体的不同而不同。在人类和其他脊椎动物中，端粒含有TTAGGG的重复序列。在人体中，端粒酶将TTAGGG重复序列加入到端粒末端，以平衡细胞分裂所带来的端粒缩短，结果端粒的长度被保持住，使得癌细胞永生化。人类端粒具有一段5-15kb的双链区域，一条链富含嘌呤(A链)，一条链富含嘧啶(B链)。在3’末端，A链存在一个200个碱基长度的单链突出，该单链可作为端粒酶的引物。Zahler等发现，G-四链体的形成能阻止端粒酶与端粒的结合，从而抑制端粒酶的活性(Zahler，A.M.，et al.，Nature，350718-720(1991).)。G-四链体DNA是由含有一连串连续鸟嘌呤残基的DNA形成的一种四链DNA结构(Cech，T.R.，Nature，332，777-778(1988).)。因此，关于稳定端粒G-四链体DNA的小分子的研究是目前抗癌药物设计的一个热点领域。

贝母素类化合物具有镇咳平喘的药理特性。其主要来源于浙贝母和川贝母。浙贝母是常用中药，味苦，性寒，归心、肺经，具有清热化痰、解毒散结之功效。临床上常用以止咳化痰平喘，主要与其阿托品样作用，缓解支气管痉挛相关。浙贝母碱(Peimine，又称贝母甲素)和贝母乙素是常用中药浙贝母和川贝母的主要活性成分，属异甾类生物碱。1g浙贝母粉所含该有效成分不低于5mg。

发明内容

本发明的目的是提供贝母素类化合物的新用途。

本发明提供的贝母素累化合物的新用途为：式(I)或式(II)所示的贝母素类化合物或其药物学上可接受的盐在制备抑制真核生物肿瘤细胞增殖的药物中的应用；

所述真核生物为哺乳动物。

所述肿瘤细胞可为癌细胞，如乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、肺癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细胞、子宫癌细胞、睾丸癌细胞、皮肤癌细胞、白血病细胞、头颈癌细胞、结肠癌细胞、视网膜癌细胞、膀胱癌细胞、肛门癌细胞或直肠癌细胞。

本发明还保护一种抑制真核生物肿瘤细胞增殖的药物，它的有效成分为式(I)或式(II)所示的贝母素类化合物或其药物学上可接受的盐。

所述真核生物为哺乳动物。

所述肿瘤细胞可为癌细胞，如乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、肺癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细胞、子宫癌细胞、睾丸癌细胞、皮肤癌细胞、白血病细胞、头颈癌细胞、结肠癌细胞、视网膜癌细胞、膀胱癌细胞、肛门癌细胞或直肠癌细胞。

本发明提供的贝母素累化合物的新用途还为：式(I)或式(II)所示的贝母素类化合物或其药物学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。

所述肿瘤可为癌，如乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫癌、睾丸癌、皮肤癌、白血病、头颈癌、结肠癌、视网膜癌、膀胱癌、肛门癌或直肠癌。