[发明专利]一种盐酸1－(2－嘧啶)哌嗪化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体地说，涉及一种盐酸1-(2-嘧啶)哌嗪化合物的制备方法。

背景技术

化合物盐酸1-(2-嘧啶)哌嗪是一些药物制备过程中常用的中间体，目前该化合物多为用于制备抗焦虑药盐酸丁螺环酮，并且是该药物制备过程中的关键中间体。

在现有文献资料中，关于盐酸1-(2-嘧啶)哌嗪的制备方法不多见，具有代表性的为徐燕等人在中国医药工业杂志，1993，24(2)：49-51中介绍的先将2-氨基嘧啶转化为2-氯嘧啶，再将2-氯嘧啶与无水哌嗪反应得到1-(2-嘧啶)哌嗪的方法，见下式：

在上述方法中，利用了致癌的亚硝酸钠作为反应物，且用量大，单步反应质量数超过主原料2-氨基嘧啶20％，给生产安全以及废液处理带来了不便。同时由于该方法两步收率均不高，导致1-(2-嘧啶)哌嗪最终收率只有40％左右，工业应用价值不明显。

需要补充的是，盐酸1-(2-嘧啶)哌嗪是由一分子1-(2-嘧啶)哌嗪与若干分子HCl结合形成的盐，两者可以在酸碱环境下相互转化，作为中间体应用上无本质差别。如下式所示：

本发明为了克服现有技术存在的缺点，积极探索制备盐酸1-(2-嘧啶)哌嗪的新方法，使其高效低成本，符合工业化生产的要求。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸1-(2-嘧啶)哌嗪化合物的制备方法，该方法步骤简单、收率高，适用于工业化生产。

本发明提供的盐酸1-(2-嘧啶)哌嗪化合物的制备方法，包括如下步骤：

1)先将二(2-卤代乙基)胺与2-氨基嘧啶在80～150℃下反应6～10h，得1-(2-嘧啶)哌嗪粗品；

2)然后将1-(2-嘧啶)哌嗪粗品进行后处理得盐酸1-(2-嘧啶)哌嗪，收率大于80％。

其中，所述二(2-卤代乙基)胺为二(2-氯代乙基)胺、二(2-溴代乙基)胺和二(2-碘代乙基)胺中的一种或几种。

二(2-卤代乙基)胺与2-氨基嘧啶的摩尔比为1∶1～1.5∶1。

步骤1)中将二(2-卤代乙基)胺先溶于溶剂中，所用溶剂为正丁醇、DMF或乙腈等。

在实际合成反应中常用稳定的二(2-卤代乙基)胺的盐酸盐固体与碱反应得到二(2-卤代乙基)胺。即所述二(2-卤代乙基)胺由二(2-卤代乙基)胺盐酸盐与碱性物质反应得到。

碱性物质为无水碳酸钠、无水碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等。所起的作用为吸酸剂，消除反应中生成的酸，使化学反应平衡向有利的方向移动。

优选反应温度为110～120℃。优选反应时间为8～10h。

所述的后处理为：将1-(2-嘧啶)哌嗪粗品溶解在无水乙醇中，再通入HCl或加入HCl的乙醇溶液直至有白色晶体析出，过滤烘干。

本发明方法如下式表示：

X＝Cl，Br，I

本发明采用二(2-卤代乙基)胺直接与2-氨基嘧啶进行反应得到目标产品，与现有工艺相比，步骤更为简单，收率提高了一倍。并且不用亚硝酸钠作为反应物，对环境友好，符合现代绿色化学的趋势。因而本发明方法适合于工业化生产。

附图说明

图1为本发明所述1-(2-嘧啶)哌嗪的红外图谱。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

将盐酸二(2-氯代乙基)胺21.5g(0.12mol)溶于50ml正丁醇溶剂中，加入无水碳酸钾16.62g(0.12mol)，分批加入2-氨基嘧啶11.5g(0.12mol)回流反应8h，温度为120℃，过滤除去反应生成的盐，蒸除溶剂正丁醇，得到粘稠状液体，将其溶于20ml无水乙醇中，通入HCl直至有大量白色固体析出，过滤烘干，得盐酸1-(2-嘧啶)哌嗪固体23.7g，收率82.8％。将盐酸1-(2-嘧啶)哌嗪转化为1-(2-嘧啶)哌嗪检测其物质结构，得熔点177℃，IR图谱见图1，完全符合该化合物的物质特征。

实施例2

将二(2-氯代乙基)胺17.0g(0.12mol)溶于50ml乙腈溶剂中，分批加入2-氨基嘧啶11.5g(0.12mol)回流反应10h，温度为80℃，过滤除去固体杂质，蒸除溶剂乙腈，得到粘稠状液体，将其溶于20ml无水乙醇中，加入HCl的乙醇溶液直至有大量白色固体析出，过滤烘干，得固体23.1g，收率80.7％。

实施例3