[发明专利]大黄素衍生物及其在制备抗癌药物中的应用

说明书

所属技术领域

本发明涉及大黄素衍生物及其在制备用于治疗癌症药物中的应用。

背景技术

癌症目前已经成为威胁人类健康和生活素质的最大的疾病之一，利用我国丰富的 自然资源，从中寻找前有效单体，并通过修饰改造获得高效、高选择性、低毒的抗癌 药物是当前抗癌药物的主要研究方向。

已在多种中草药中分离得到的活性成分大黄素已经证实具有一定的抗癌活性，主 要是通过抑制癌细胞的DNA合成，但是由于大黄素的抗癌活性不够高，目前未能在临 床上作为抗癌药物使用。古练权等人的中国发明专利ZL200310112459.2对大黄素的6 位和8位进行了改造，引入含氮的基团，所得衍生物对多种肿瘤细胞有抑制作用，并 且对正常细胞毒性显著降低。

以天然产物中的活性成分为母体化合物，根据药物分子学的原理进行结构修饰， 设计出可能具有高活性、低毒副作用的半合成化合物，从而发现可能应用于临床的新 分子实体是目前新药开发的一种重要手段。

发明内容

本发明的目的是提供一种经过化学修饰的大黄素衍生物，及其在用于治疗癌症的 药物的应用。

本发明的大黄素衍生物为以下式I所示：

式I

式I中的R₁，R₂，R₃所代表的基团为：

R₁为CH₃；R₂为CH₃；R₃为NHCH₂CH₂N(CH₃)₂，NHCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂，NHCH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂， NHCH₂CH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂。

本发明所述的大黄素衍生物，是从虎仗、大黄等中药中提取，经分离纯化得到的 大黄素经过化学修饰得到的化合物。

制备本发明的大黄素衍生物的反应如以下反应式所示：

通过体外癌细胞抑制试验表明，本发明的大黄素衍生物对多种肿瘤细胞诸如白血 病细胞、肺癌细胞、人结肠癌细胞等有显著的抑制作用，而对正常细胞毒性较低。尤 其对肺癌细胞(A-549)具有很强的细胞毒性；比大黄素高4倍以上。因此发明的大黄 素衍生物可用于制备治疗癌症的药物。

本发明还提供了一种用于治疗癌症的药物，其含有上述本发明的大黄素衍生物以 及药学上可接受的辅助剂。该药物可以制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或 乳剂的形式使用，其给药途径可为口服、经皮、静脉或肌肉。

具体实施方式

本发明将通过以下实施例作进一步说明：

实施例1。

大黄素(1)的分离、提取及纯化。

称取1Kg虎仗，粉碎过20目筛，用95％工业酒精，在水浴上回流提取两次，合并 滤液，减压浓缩到500ml，加入3Mol硫酸100-500ml，回流0.5-1h后加入1500ml水， 静置过夜，抽滤干燥，得180g粉红色粉末。将得到的红色粉末放入索氏提取器，用乙 醚提取至索氏提取器中乙醚接近无色，先用5％(w/w)NaHCO₃溶液(6×100ml)，萃取 乙醚层，水相抛弃。再用5％(w/w)Na₂CO₃溶液(8×100ml)，萃取乙醚层，合并前2 ×100ml萃取液用5Mol.盐酸调pH＜4，过滤、干燥、经丙酮结晶，得到桔黄色结晶2.75g 化合物大黄素(1)，产物经IR，NMR，Ms和元素分析数据确认。