[发明专利]妥布霉素吸入粉雾剂

说明书

技术领域

本发明涉及微粉化妥布霉素与甘氨酸载体以胶囊形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化妥布霉素至肺部治疗呼吸系统细菌感染的制剂。

背景技术

妥布霉素(Tobramycin)属氨基糖苷类抗生素，抗菌谱与庆大霉素近似，对大肠埃希菌、产气杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、某些吲哚阳性变形杆菌、铜绿假单胞菌、某些萘瑟菌、某些无色素沙雷杆菌和志贺菌等革兰阴性菌有抗菌作用；妥布霉素对铜绿假单胞菌的抗菌作用较庆大霉素强3-5倍，对庆大霉素中度敏感的铜绿假单胞菌对妥布霉素高度敏感。革兰阳性菌中，金黄色葡萄球菌(包括产β内酰胺酶株)对妥布霉素敏感；链球菌(包括化脓性链球菌、肺炎球菌、粪链球菌等)均对妥布霉素耐药。厌氧菌(拟杆菌属)、结核杆菌、立克次体、病毒和真菌亦对妥布霉素耐药。

妥布霉素的作用机制是与细菌核糖体30S亚单位结合，抑制细菌蛋白质的合成。

妥布霉素口服不吸收，一次肌注后30～90分钟可达血药峰浓度，有效血液浓度约持续6～8小时，一次肌注妥布霉素1mg/kg和1.5mg/kg，血药峰浓度分别可达4μg/ml和4～8μg/ml。一次静注妥布霉素1.5mg/kg后，血药浓度即由9.2μg/ml上升到29.8μg/ml，15分钟后下降至11μg/ml以下。妥布霉素在体内主要经肾小球滤过排泄，肾功能正常的病人可在8小时内从尿中排出给药量的84％以上，24小时可排出给药量的93％以上；肾功能障碍的病人血药浓度高，持续时间长。多次给药后在肾皮质内积聚，积聚量可为血药浓度的10～50倍。正常人肌注妥布霉素后，血半衰期为2.1±0.1小时，快速静注后血半衰期为1.4±0.1小时。妥布霉素血清蛋白结合率为0～25％。妥布霉素在胆汁和脑脊液中浓度低。

由PathoGenesis公司研制的妥布霉素溶液型喷雾剂(商品名)已在欧洲、美国、澳大利亚、加拿大、日本等国家或地区获专利，自1998年在美国上市以来，也已被批准在英国、加拿大、澳大利亚、以色列和阿根廷等国家上市销售，用于囊性纤维化病人假单胞菌肺部感染。

研究结果显示，是一种特殊的溶液型吸入喷雾剂，通过吸入给药使妥布霉素进入呼吸道。

1.药代动力学研究

中含有的妥布霉素是一种极性阳离子分子，不易透过表皮粘膜。由于特殊的喷雾吸入给药装置和生物有效性，使得它用于治疗呼吸系统疾病。根据的用法，妥布霉素可以在呼吸道有效沉积。

①唾液药物浓度：在首次吸入300mg剂量的10分钟后，妥布霉素在唾液中的平均浓度为1237μg/g(浓度范围为35～7414μg/g)。妥布霉素在唾液中不蓄积；使用治疗20周后再次吸入10分钟后，妥布霉素在唾液中的平均浓度为1154μg/g(浓度范围为39～8085μg/g)。观察到妥布霉素在唾液中的浓度有高的生物差异性。在吸入2小时后，妥布霉素在唾液中的浓度大约降至吸入后10分钟时的14％。

②血液药物浓度：单剂量吸入300mg1小时后，妥布霉素在囊性纤维变性患者中的平均血药浓度为0.95μg/ml。20周后再次吸入同样剂量的后1小时，平均血药浓度为1.05μg/ml。

③消除：妥布霉素静脉注射给药在血液中的消除半衰期约为2小时。无论是静脉注射给药还是肌肉注射给药，妥布霉素在体内都有良好的吸收，主要经肾小球滤过排泄。采用吸入给药方式妥布霉素不吸收，药物原形随咳出的痰液排泄。

2.微生物学研究

妥布霉素属链霉菌氨基糖苷类抗生素。它的作用机制是与细菌核糖体亚单位结合，抑制细菌蛋白质的合成，是一种广谱抗生素，其抗菌谱与庆大霉素近似，对大肠埃希菌、产气杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、某些吲哚阳性变形杆菌、铜绿假单胞菌、某些萘瑟菌、某些无色素沙雷杆菌和志贺菌等革兰阳性菌有抗菌作用，妥布霉素对铜绿假单胞菌的抗菌作用较庆大霉素强3-5倍，对庆大霉素中度敏感的铜绿假单胞菌对妥布霉素高度敏感。革兰氏阳性菌中，金黄色葡萄球菌(包括产β内酰胺酶株)对本品敏感；链球菌(包括化脓性链球菌、肺炎球菌、粪链球菌等)均对妥布霉素耐药。厌氧菌(拟杆菌属)、结核杆菌、立克次体、病毒和真菌亦对妥布霉素耐药。妥布霉素的杀菌浓度等于或稍大于抑菌浓度。

3.敏感性试验研究

来自于囊性纤维变性患者的痰液样本中可能有多种形态的铜绿假单胞菌属，妥布霉素对这些不同的铜绿假单胞菌属细菌的体外抗菌浓度也不相同。应用治疗6周的多中心双盲安慰剂对照临床研究结果显示，对大多数分离的铜绿假单胞菌属细菌的抗菌活性无明显差异，但是不同患者其MICs不同。

4.致癌试验研究