[发明专利]低分子量褐藻多糖硫酸酯在糖尿病肾病药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及低分子量褐藻多糖硫酸酯的制药用途，特别涉及低分子量褐藻多糖硫酸酯在制备治疗糖尿病肾病药物方面的用途。 

背景技术

褐藻多糖硫酸酯是一类硫酸化多糖，存在于褐藻中，首先由Kylin在1913年用稀酸从掌状海带中提取出来。Kylin将提取物水解后分离出L-岩藻糖，他将这种多糖命名为fucoidin，现根据多糖的命名原则一般定名为fucoidan，中文名称为墨角藻多糖、岩藻多糖、岩藻聚糖、岩藻聚糖硫酸酯、褐藻糖胶或褐藻多糖硫酸酯。现在人们对褐藻多糖硫酸酯的组成有较为清晰的了解，它是一类化学组成和结构非常复杂的多糖，以岩藻糖和硫酸基为主，随着藻的种类不同还含有半乳糖、木糖、糖醛酸等其他成分。海带Fucoidan由岩藻糖、半乳糖、木糖、葡萄糖醛酸、阿拉伯糖等单糖组成。以岩藻糖和半乳糖为主，岩藻糖与半乳糖大概在3∶1。 

褐藻多糖硫酸酯化学结构非常复杂，不同褐藻中分离到的褐藻多糖硫酸酯其结构有很大差异。到目前为止，对来源于墨角藻(Fucus vesiculosus)和泡叶藻(Ascophyllum nodosum)的褐藻多糖硫酸酯的结构研究最多，墨角藻褐藻多糖硫酸酯主要以α(1→3)糖苷键连接，硫酸化主要发生在C₄位。对泡叶藻褐藻多糖硫酸酯的多项研究都表明其中存在大量的α(1→3)和α(1→4)糖苷键。此外还有几种褐藻褐藻多糖硫酸酯的结构被报道。昆布(Eckloniakurome)褐藻多糖硫酸酯主要为α(1→3)连接，硫酸化在C₄位。来源于枝管藻(Cladosiphonokamuranus)和绳藻(Chorda filum)的褐藻多糖硫酸酯主链均为α(1→3)的岩藻糖，硫酸化在C₄位，而且，二者均有少量的2-O-乙酰化。 

墨角藻、泡叶藻褐藻多糖硫酸酯结构 

昆布褐藻多糖硫酸酯结构 

绳藻褐藻多糖硫酸酯结构 

关于海带褐藻多糖硫酸酯的结构，多数的研究资料表明海带褐藻多糖硫酸酯主要是以α-(1→3)连接的L-岩藻糖组成，硫酸化发生在C₄或C₂位，而且部分研究显示存在部分(1→2)连接的L-岩藻糖作为侧链。与上图中绳藻褐藻多糖硫酸酯结构有相似之处。但绳藻中有部分乙酰基。而且不同取代基团所占的比例也不一样。当然分子中还存在半乳糖、木糖、鼠李糖等单糖，半乳糖可能参与了主链的组成，而木糖、鼠李糖等是以侧链的形式存在。 

已有多篇文献公开了褐藻多糖硫酸酯以及低分子量褐藻多糖硫酸酯的制备方法及其制 药用途。日本专利昭46-2248采用十六烷氯化吡啶或十六烷三甲基溴化铵与褐藻多糖硫酸酯反应成季胺盐复合物，再利用该复合物对盐的溶解度差异，用乙醇、甲醇和离子交换树脂处理，纯化除去褐藻胶、中性多糖和其它杂质，而得到比较纯化的褐藻多糖硫酸酸酯。CN1129109A则公开了由干海带浸泡、数次过滤、二次乙醇提取、一次乙醇洗涤、配合调节PH范围等的碱凝析法。CN1344565A则公开了另一种制备方法，包括原料预处理、控温搅拌浸提、离心、浓缩、乙醇沉淀、无水乙醇脱水等步骤。CN1517356A则将岩藻聚糖硫酸酯配制成水溶液，加入过氧化氢、次氯酸或亚硝酸及其盐，将所得混合溶液加热，用截留分子量3000-5000的膜超滤，得到岩藻聚糖硫酸酯低聚糖。CN1560086A则公开了一种高硫酸根含量岩藻聚糖硫酸酯的制备方法，用热水或酸水浸提褐藻，制得含褐藻聚糖硫酸酯的提取液，将该提取液浓缩至多糖的重量百分数为2-10％，调PH5-8，加入壳聚糖溶液搅拌，离心或过收集沉淀，将沉淀用于5-10倍盐溶液提取2-4次，离心或过滤收集清液，将该清液透析或超滤脱盐。CN1616494A以天然海藻硫酸多糖为原料，将海藻硫酸糖溶液中加入抗坏血酸和过氧化氢，控制反应温度，恒温降解时间为0.5-3hr，再透析或超滤，减压浓缩，制得4-100KDa的低分子量海藻硫酸多糖产物。另外，CN1670028A、CN1392160A、CN1197674A也分别公开了采用絮凝等方法制备海藻多糖。在本发明中，以上发明公开的内容均被全文引入本文作为参考。 

此外，以上发明还公开了褐藻多糖硫酸酯以及低分子量褐藻多糖硫酸酯具有抗凝血、提高免疫力、抗肿瘤、抗菌素病毒、降血糖、抗辐射、抑制腹水瘤等活性，CN1547478A则公开了其在治疗粘连、关节炎和牛皮癣中的用途。