[发明专利]一种含有地氯雷他定的包衣片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种地氯雷他定包衣片及其制备方法，特别是一种含有特定的辅 料组合物及固体分散体的地氯雷他定包衣片，用于缓解过敏性鼻炎或慢性特发性 荨麻疹的相关症状。

背景技术

地氯雷他定是氯雷他定的活性代谢物，为非镇静性的长效三环类抗组胺药。 美国专利US4659716首次对地氯雷他定进行了详细的描述。地氯雷他定可以通过 选择性地阻断外周H1受体，抑制各种过敏性致炎的化学介质的释放，如：抑制 肥大细胞和嗜碱细胞释放组胺、前列腺素、白细胞介素等，缓解过敏性鼻炎或慢 性特发性荨麻疹。

地氯雷他定是仲胺类化合物，对酸和糖类物质敏感，极易发生Maillard反 应而产生N-甲酰地氯雷他定。不仅如此，地氯雷他定对氧气敏感，容易被空气 氧化，降解产生去氯地氯雷他定和去氢地氯雷他定等杂质，造成制剂颜色加深变 成棕色。而且，地氯雷他定在常规填充剂乳糖的存在下，在常规存储条件中不稳 定，会降解产生N-甲酰地氯雷他定。

美国专利US6100274中公开了向地氯雷他定处方中添加碱性钙盐、钠盐和铝 盐，同时避免使用乳糖和硬脂酸来控制地氯雷他定降解的方法。专利 WO2005/065047中公开了含有抗氧剂、碱性金属盐(如钠盐、钙盐和铝盐)、碱 性有机物质和其他药学可接受载体的地氯雷他定的稳定制剂，通过抗氧化剂和碱 性物质的结合降低地氯雷他定的降解。专利CN03129937中也公开了使用无机硫 或有机硫这类抗氧化剂解决地氯雷他定易于氧化的问题。在实际生产过程中，碱 金属盐的使用虽然可以降低酸性辅料对地氯雷他定稳定性的影响，却容易提高地 氯雷他定单个最大杂质的含量，仍然不能很好的解决地氯雷他定制剂的稳定性。

专利CN1246794中使用大颗粒的地氯雷他定以避免地氯雷他定与乳糖的反 应，但由于颗粒的增大，影响药物的溶出度，进而使生物利用度下降。

专利CN1246794中使用惰性或不活泼的包衣材料将地氯雷他定颗粒包衣的 方法，避免地氯雷他定与乳糖的接触，降低其降解。但是颗粒包衣工艺比较复杂， 增加了药物的生产成本。

专利CN101045040A中，使用地氯雷他定与β环糊精、PEG等辅料共研磨的 方式，对主药进行包裹，同时使用亮氨酸防止地氯雷他定氧化，以提高制剂的稳 定性。但是在实验中发现，地氯雷他定在共研磨的过程中，容易发生氧化降解， 导致有关物质升高。

到目前为止，地氯雷他定片的稳定性控制问题一直未得到很好的解决。发明 人为了能够制备稳定性好、工艺可实现性高、生产成本低的地氯雷他定片，进行 了大量的实验工作，并最终得到实现。

发明内容

本发明的目的是提供一种地氯雷他定的包衣片剂，利用固体分散体技术对 主药进行包合，同时采用特定比例的磷酸氢钙、微晶纤维素和预交化淀粉的组合 物作为填充剂，既避免了地氯雷他定与乳糖、氧气接触带来的稳定性问题，又能 够使其颗粒具有良好的流动性、可压性，同时还能使片剂的溶出度合格。

本发明提供了一种地氯雷他定包衣片剂，其中包括：1)地氯雷他定和其它 辅料制备的固体分散体；2)含有磷酸氢钙、微晶纤维素和预交化淀粉的组合物。

本发明提供的这种包衣片剂，磷酸氢钙与预交化淀粉的比例为1∶0.5～1∶ 5。

本发明提供的这种包衣片剂，磷酸氢钙与微晶纤维素的比例为1∶1～1∶8。

本发明提供的这种包衣片剂，其固体分散体的载体为环糊精、甘露醇、PEG 中的一种或几种的混合物。

本发明提供的这种包衣片剂，其固体分散体的载体含量为总片重的2-20％。

本发明提供的这种包衣片剂，包衣材料为尤特奇、欧巴代、乙基纤维素中 的一种或几种的混合物。

本发明提供的这种包衣片剂，其由片芯和包衣组成，其具体配方为：

1)片芯处方含：地氯雷他定3.3％、磷酸氢钙30％、微晶纤维素32％、预交 化淀粉28％、PEG60005.7％、滑石粉1.0％；

2)包衣液处方含：欧巴代289203.0％、水溶液97％。

本发明所提供的这种包衣片剂的配方，其制备方法为：

(1)称取处方比例的地氯雷他定与PEG6000溶于适量75％乙醇中，搅拌 使其充分溶解，作为粘合剂；

(2)将处方比例的磷酸氢钙、微晶纤维素和预交化淀粉混合均匀；