[发明专利]一种含有双膦酸盐的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有双膦酸盐的药物组合物及其制备方法，此组合物中加入了金属离子络合剂，有效的避免了金属离子与二膦酸盐的鳌合，增强了药物活性成分的吸收。用于治疗骨疾病和某些钙代谢紊乱症。

背景技术

双膦酸盐化合物，其分子结构中含有(P-C-P)键，与一般的磷酸盐化合物一样，与钙离子等2价金属离子有较强的亲和性，会与这些金属离子结合，形成不溶性的复合物。因此，双膦酸盐化合物服用后，或与钙剂同时服用的情况下，消化管内就会生成难溶性的复合物，从而使双膦酸盐化合物在消化管内的吸收性大大降低。

CN01812935公开了一种将二膦酸盐与甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物质的药物组合物，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E与二膦酸盐联合使用，提高了药物对消化管粘膜及/或粘液层的透过性而具有改善药物的口服吸收。WO9918972公开了一种加入中链的甘油酯促进二膦酸盐吸收的药物组合物。WO0061111公开了一种加入辛酸钠和氯化钠作为二膦酸盐的吸收促进剂。

吸收促进剂的加入在某种程度上增强了药物活性成分的吸收，但并没有解决双膦酸盐物质与钙或其它金属离子结合形成不溶性的复合物的问题。因此找到一种方法解决此问题是非常有必要的。

普通的口服用药物制剂常常是在具有金属表面的设备和仪器中生产，因此当加工双膦酸盐时非常易形成复合物的活性物质与可复合材料相接触。当加工中使用了水或含水介质时这种情况特别严重。

CN89106373公开了一种杂环双膦酸衍生物的制备方法，其中采用乳糖和玉米淀粉作为填充剂，羟丙纤维素作为粘合剂，羧甲基纤维素钙作为崩解剂，硬脂酸镁作为润滑剂，采用湿法制粒压片的方法制备。CN03809840涉及一种高剂量的伊班膦酸制剂，处方采用的是乳糖微晶等普通辅料，工艺为将二磷酸盐与一定量的辅料混合后喷雾干燥制粒后再与剩余量的辅料混合，压片，包衣制得。CN99811229公开了一种双膦酸盐与无研磨作用的辅料在流化床制粒机中一步造粒压片的药物组合物。

采用湿法制粒工艺对双膦酸盐的影响很大；采用喷雾干燥、包衣和流化床一步造粒降低了湿法制粒过程中药物与金属接触形成复合物的机会，有效的避免了因制粒过程引起的药物活性成分的含量降低，但工艺繁琐，对生产设备的要求高。因此，寻求简单可行的制备工艺，顺应工业化生产的需要迫在眉睫。

发明内容

本发明为了解决上述问题，经过长期试验发现，将金属离子络合剂和双膦酸盐类物质联合使用，同时采用干法制粒或直接采用粉末压片的方式制备，有效地解决了双膦酸盐类物质与金属形成复合物的问题。同时，此制备工艺简单，适合工业化生产。

本发明中的双膦酸盐的药物组合物，含有双膦酸盐和其它药学上可接受的载体。

本发明中所述的双膦酸盐包括米诺膦酸盐、阿伦膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、氨羟二磷酸二钠、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、佐利膦酸盐，它们为游离酸、药物相容性盐或水合物的形式，特别是钠盐的形式。

本发明所述的药学上可接受的载体中含有一种或多种金属离子络合剂。此金属离子络合剂选自乙二铵四乙酸二钠、二乙基三胺五醋酸、二巯基丙醇等物质中的一种或几种的混合物。

本发明所述的药学上可接受的载体还包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。但此填充剂不包括钙盐和磷酸盐，如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、乳酸钙等。

本发明所述的药物组合物，采用干法制粒压片的方式制备。

本发明所述的药物组合物，采用粉末直接压片的方法制备。

本发明现将参考下列实施例进一步详细说明，但不限定本发明。

具体实施例

实施例1

处方组成

名称               百分含量(％)

米诺膦酸           1.00

EDTA-2Na           1.00

乳糖               61.0

微晶纤维素         30.0

低取代羟丙纤维素   5.00

微粉硅胶           1.00

硬脂酸镁           1.00

工艺：

将原辅料过筛后，混合均匀，直接置压片机压片。

检测成品中活性成分的含量为99.96％。

实施例2

处方组成

名称               百分含量(％)

阿伦膦酸钠         10.0

EDTA-2Na           1.00