[发明专利]一种缓释注射剂及其制备方法

说明书

本申请是2006101260389号的分案申请

(一)技术领域

本发明涉及一种缓释注射剂及其制备方法和应用，属于药物技术领域。具体涉及一种缓释微粒及其注射剂的组成、制备及其应用。

(二)背景技术

肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9):2497-503)。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2):76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。药物植入，尤其缓释植入可能在某种程度上解决药物浓度的问题，然而药物植入手术操作较复杂，创伤性大，除易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还可引起或加速肿瘤的扩散与转移。除此之外，手术前后本身的准备及康复要求常常影响放疗及化疗等常规治疗的实施和进程。另外，很多药物，包括抗癌及非抗癌药物(如抗炎药、抗生素、抗结核药物、精神类药物、免疫制剂、多肽类药、蛋白质制剂、细胞因子)在体内半衰期较短需长期频繁注射给药。有的药物不能有效通过血脑屏障或血瘤屏障。不少药物口服时胃肠吸收较差，有的药物静脉给药不稳定。缓释注射剂能在不小程度上解决植入剂和或缓释植入剂引起的上述问题，然而，现有的缓释注射剂却存在许多问题，如，但不限于，可注射性差、容易堵塞、稳定性差、易分层、黏度低等。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种新的缓释注射剂及其制备和应用。

本发明一种缓释注射剂的组成为：

(A)缓释微粒，由如下的成分组成，重量百分比：

生物有效成分      0.5—60％

缓释辅料          40—99.5％

助悬剂            0.0—30％

(B)溶媒，分为普通溶媒和特殊溶媒。

其中，普通溶媒包括蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液；特殊溶媒为含助悬剂的普通溶媒，助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、吐温20、吐温40和吐温80之一或其组合。当缓释微粒(A)中的助悬剂为”0”时，溶媒(B)为特殊溶媒。

本发明所述之缓释微粒由药用有效成分与缓释辅料和/或助悬剂组成，其中，有效成分可为，但不限于，化学药物、中药提取物、生物制品、各种(肿瘤、细菌、病毒)抗原、抗体、多肽、细胞因子、生长因子、干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、疫苗、激素、激素受体拮抗剂、雌激素受体拮抗剂、雄激素受体拮抗剂、酶(如琥珀酸脱氢酶、过氧化物歧化酶)、胰岛素、降糖药、基因产物、肿瘤抑制因子、抗癌药、抗炎药、抗生素、鸦片受体拮抗剂、抗抑郁药、抗精神病药、抗组织胺药、镇咳药、祛痰药、前列腺素、细胞毒性药物、放射性同位素、镇痛药、镇静药、麻醉药、抗溃疡药、降压药、护肝药、抗氧化剂、维生素、抗疟药、抗结核药、阿斯匹林、抗过敏药、抗衰老药、抗老年痴呆药物、心血管药物、支气管扩张药、抗凝药、止血药、抗贫血药物、肌肉松弛药和退烧药中的一种或其组合。有效成分在药物缓释微球中的重量百分比为0.5％—60％，以2％—40％为佳，以5％—30％为最佳。

其中，抗癌药物选自亚硝脲类药物、四唑盐(如四唑紫罗兰)、鸟嘌呤类似物、植物生物碱、烷化剂、铂类化合物、抗癌抗生素、紫杉烷、抗代谢类药物、抗氧化剂抑制剂[如：丁基硫堇硫肟，DL-Buthionine-(S，R)-sulfoximine，简称BSO]、拓扑酶抑制剂、抗有丝分裂药物、激素类药物、双氯乙胺类药物、DNA修复酶抑制剂、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂等。

以上药物可单选或多选。

当单选时，优选的抗癌药物为：阿雌莫司汀、阿莫司汀、氨莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、加莫司汀、雷莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、甲基洛莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀、螺莫司汀、链佐星和甲基洛莫司汀。