[发明专利]甲基黄青霉素酯及其盐类、其制备方法和应用、以及药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及新的甲基黄青霉素酯及其盐类化合物、其制备方法和 应用、以及药物组合物。

背景技术

结核病是一种严重危害人们生命健康的疾病，近年来结核病发病 率呈明显上升趋势。

耐药尤其是多药耐药结核菌快速增加。结核杆菌耐药率达到 20％-50％，多药耐药率达到5％-20％。结核耐药情况十分严重。我国结 核杆菌初始耐药率为28.1％，继发耐药率为41.1％，其中多药耐药菌的 比例高达15％，已超过WHO规定的警戒线。另外，我国的HIV患者迅 速增加，HIV与结核病并发感染加重了结核病疫情。

目前临床抗结核治疗中使用的一线药物仍旧是一些传统的抗结核 药物，包括异烟肼、利福平、链霉素等。但随着这些药物的广泛使用， 耐药和多药耐药菌的不断增加，这些传统的抗结核药物渐渐失去了它 们原有的疗效，据资料统计，目前异烟肼、利福平、链霉素、EMB、TH 的耐药率分别达到了14.4％、10.6％、21.1％、2.4％、3.7％；近年来开 发的作为结核病治疗二线药的新型喹诺酮类药物Ciprofloxacin、 ofloxacin和sparfloxacin的耐药率也已达到30-40％。现有的抗结 核药物已经难以控制不断出现的耐药菌引发的结核病

DNA回旋酶B亚基是研究抗结核药物中的一个非常有意义的靶点。 DNA回旋酶是细菌中特有的一种拓扑异构酶，由A亚基和B亚基组成， 分别由gyrA和gyrB基因编码，天然的活性酶是由两个A亚基和两 个B亚基组成的四聚体。DNA回旋酶的A、B亚基都含有其特定的结 构和功能区，共同决定着酶的生物学功能。该酶催化利用ATP的闭合环 状双链DNA负超螺旋反应等一系列关于DNA分子与拓扑异构体间的转 化反应，为细菌生存所必须。

已知喹诺酮类和香豆素类药物是DNA回旋酶的抑制剂，前者作用 于A亚基，后者作用于B亚基。香豆素类化合物如新生霉素，与DNA 回旋酶的B亚基具有高亲和性，而且只有B亚基存在新生霉素的结合 位点，它们的结合使酶分子的构象发生改变，形成一种稳定的与ATP 有较低亲和力的构象，干扰负超螺旋反应中ATP的能量耦联，从而 抑制回旋酶的活性。

本发明人开展了以DNA回旋酶B亚基为靶点建立筛选模型，用分 枝杆菌来建立DNA回旋酶B亚基为靶点的药物筛选模型的研究。

本发明采用分枝杆菌DNA回旋酶B亚基为靶点，靶向耐药结核杆 菌的抗结核药物筛选模型，从7200份微生物中发现了棒曲霉 Aspergillus clavatus(例如，购自保藏号CGMCC 3.1290的微生物) 的真菌发酵液粗提取物具有显著的抗结核菌活性，它的作用机理是抑 制DNA回旋酶活性，作用靶点为DNA回旋酶B亚基。棒曲霉 Aspergillus clavatus粗提取物对分枝杆菌表现出较强的特异性活 性，对革兰氏阴性细菌、酵母和真菌没有活性(中国抗生素杂志2004； 29(12)：742-745.)。对棒曲霉Aspergillus clavatus粗提取物 进行分离以及结构研究表明，其抗结核菌活性成分为新的甲基黄青霉 素xanthocillin X monomethyl ether类化合物。