[发明专利]一种新的灯盏花乙素衍生物、其制备方法及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及灯盏花乙素衍生物，具体涉及一种新颖的灯盏花乙素衍 生物，其制备方法及含有该化合物的药物组合物，以及它们在心、脑血 管疾病等方面的应用。

背景技术

灯盏花素是从灯盏花全株植物中分离提取出的以含灯盏花乙素为主 (＞90％)、还含有少量灯盏花甲素的混合物(有效部位)，灯盏花乙素又 称野黄芩苷。灯盏花素具有活血化瘀、散寒解表、舒筋活络、祛风除湿 之功效，临床上常用于治疗心血管疾病。目前临床中使用的灯盏花制剂， 其有效成分一般都是利用乙醇和乙酸乙酯进行提取的灯盏花素制剂，灯 盏花素在心脑血管疾病治疗发明已有许多文献报道。临床应用表明其具 有增加脑、冠状血管血流量，降低血管阻力，抗血小板、红细胞凝聚， 降低血液粘稠度等作用，疗效确切。还有大量的研究证实灯盏花素具有 抗炎、抗氧化、蛋白激酶抑制剂、糖尿病、肾病、风湿类风湿等疾病的 治疗作用等。灯盏花素在临床上广泛用于治疗脑血栓、脑梗塞以及类型 未定的中风后瘫痪、高血压、脑栓塞、多发性神经炎、慢性蛛网膜等脑 血管意外所致瘫痪以及冠心病、心绞痛、治疗痛风性关节炎等症。

由于灯盏花乙素难溶于水，口服生物半衰期短，绝对生物利用度低， 限制了它在医药领域中的应用。为了改善灯盏花乙素上述缺点以及扩大 其应用范围，人们对其进行改造，旨在寻找新型的活性化合物。文献报 道(Eur.J.Pharm.Sci，2006，29，5，385-393)，在灯盏花乙素糖甙 羧基上进行乙酯、苄酯和羟乙酰胺酯的前药合成，发现灯盏花乙素羟乙 酰胺酯在缓冲溶液(PH＝4.2)和水中的溶解度比灯盏花乙素分别提高了 近10倍和35倍。

然而，现有的灯盏花乙素或其衍生物的溶解性能不好，生物利用度 不高，治疗效果也不够理想。

发明内容

本发明的目的在于提供一新的灯盏花乙素衍生化合物，该化合物溶 解性能好，生物利用度高，疗效确切，可用于心脑血管疾病等的预防和 治疗。

本发明的另一目的在于提供一种本发明新的化合物的制备方法。

本发明进一步的目的在于提供一种改善或治疗心脑血管、炎症和肿 瘤的药物组合物。

本发明提供了一种新的灯盏花乙素衍生化合物，在灯盏花乙素黄酮 结构的酚羟基上引入甲基后，进一步在糖羟基上引入乙酰基，获得一新 结构的灯盏花乙素衍生物，其化学名称为4’，5，6-三甲氧基-8-(3，4，5- 三乙酰基-葡萄醛酸)-黄芩素。

为了描述上的便利，下文中将在灯盏花乙素黄酮结构的酚羟基上引 入甲基后得到的产物4’，5，6-三甲氧基灯盏花乙素简称为A1，进一步引 入乙酰基后得到的产物4’，5，6-三甲氧基-8-(3，4，5-三乙酰基-葡萄醛 酸)-黄芩素简称为A2。

A1的结构用式(I)表示，A2的结构用式(II)所示。

式(II)所示的新的灯盏花乙素衍生化合物还可以其盐的形式出现， 包括与无机碱或有机碱形成的盐。

本发明的A2的制备方法简便，它是用工业化植物提取原料灯盏花素 作为起始原料，经过二步易于工业化的化学反应合成得到A2。具体包括 如下步骤：

a、将灯盏花素溶于有机溶剂中，加入甲醚化反应试剂和碱，于室温 下搅拌；

b、步骤a反应得到的产物经分离提取得到A1；

c、将A1溶解于有机溶剂中，加入乙酰化试剂和碱，于室温下搅拌；

d、将步骤c反应得到的产物经分离提取得到A2。

其中，步骤a所述有机溶剂是DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和二氯甲烷 按体积比10∶0-10∶5得到的混合溶剂，用量为10-100毫升/克。混合 溶剂的用量是按照每克灯盏花素所需要的混合溶剂的毫升量计算。其中 用二甲基亚砜(DMSO)可替代N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二氯乙烷可替 代二氯甲烷，其它类似的替换也是可以的。

其中，步骤a中所述甲醚化反应试剂优选碘甲烷，其用量按摩尔比 相对于反应底物为3-5∶1。

其中，步骤a中所述的碱为M₂CO₃或MHCO₃，其中M为钠Na，K，Li， 用量按摩尔比相对于反应底物为3-10∶1。