[发明专利]3－O－烷基－5,6－O－(1－甲基乙叉基)－L－抗坏血酸的制造方法以及5,6－O－(1－甲基乙叉基)－L－抗坏血酸的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的制造方法以及5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的制造方法。更详细地说，涉及3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的制造方法，其包括以酸性化合物作为催化剂使L-抗坏血酸与丙酮反应而生成5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的第一工序、和使该第一工序中生成的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸与烷基化剂在碱的存在下反应而生成3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的第二工序，其特征在于，前述第一工序在2，2-二甲氧基丙烷的存在下进行；还涉及5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的制造方法，其特征在于，以酸性化合物作为催化剂使L-抗坏血酸与丙酮在2，2-二甲氧基丙烷的存在下反应来制造5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸。

背景技术

下式(1)所示的3-O-烷基-L-抗坏血酸是具有优良的抗氧化作用和自由基捕获作用、且与L-抗坏血酸相比脂溶性和稳定性更大的抗坏血酸衍生物。已知3-O-烷基-L-抗坏血酸表现出抑癌作用、抗炎作用、冠状动脉保护作用等多种生物活性作用。另外，3-O-烷基-L-抗坏血酸也显示出紫外线保护作用、生发作用等，3-O-乙基-L-抗坏血酸以上述作用为目的被混入化妆品中以供实用。

作为该3-O-烷基-L-抗坏血酸的制造原料，下式(2)所示的3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸极其有用。因此，关于3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的制造方法，目前报道了很多研究结果。

现有的3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的主要制造方法，是包括如下两个工序的方法(专利文献1、2、3，非专利文献1、2、3)：使L-抗坏血酸(下式(3))与丙酮在酸催化剂的存在下反应而合成5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸(下式(4))的第一工序，和将该5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸分离提纯后、在二甲亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)中、并在碳酸氢钠或碳酸氢钾的存在下使5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸与烷基溴等烷基化剂反应而得到3-O-烷基-5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的第二工序。即，该方法是需要如下的两个反应体系的方法：将反应中间产物5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸从反应体系中暂时分离出来并重新溶解到新的溶剂中之后再进行后段反应。

该现有的方法存在如下问题。

第一个问题是，在第一工序中，使L-抗坏血酸与丙酮反应时使用的酸催化剂的量远比通常的反应中使用的催化剂量多。作为在此使用的酸催化剂，报道有氯化锌(专利文献4)、五氯化锑(专利文献5)、发烟硫酸(专利文献6)、浓硫酸(专利文献7)、三氟化硼乙醚络合物(专利文献8)、硫酸铜(非专利文献4)、乙酰氯(非专利文献5，6)、对甲苯磺酸(非专利文献7)等多种酸性化合物。但是，上述方法中使用的酸催化剂的使用量毫无例外地非常多，相对于L-抗坏血酸1mol为0.3mol以上，根据情况有时在2～6mol以上。

因此，由于第一工序的反应液为强酸性状态，因而使必须在碱存在下进行的第二工序在该反应液中进行较困难，所以没有其他办法，只能如上所述将5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸从反应液中暂时分离出来，在与第一工序不同的反应体系中进行第二工序。另外，由于从第一工序的反应液中析出的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的结晶中混有大量的酸性化合物，因此，需要进行过滤该结晶并在冷丙酮中充分洗涤从而除去酸性化合物的操作。而且，由于仅进行上述洗涤不能将酸性化合物完全除去，因此在5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的结晶的保存中，产生由残留酸性化合物引起5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸分解的问题。

第二个问题是，由于第二工序中使用沸点高且价格高的二甲亚砜或二甲基甲酰胺作为溶剂，因此作为工业制造方法，在经济上和操作上都不利。在第二工序中使用这些溶剂，是因为它们是为了提高在碳酸氢钠或碳酸氢钾的存在下生成的5，6-O-(1-甲基乙叉基)-L-抗坏血酸的钠盐或钾盐的溶解度所必需的。

专利文献1：美国专利第5061812号

专利文献2：日本特开昭58-57373g号公报

专利文献3：日本特开平1-2,28977号公报

专利文献4：日本特开昭58-131978号公报