[发明专利]新型脒基吡啶基头孢菌素类化合物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及新型脒基吡啶基头孢菌素类化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

2、背景技术

自1948年Brotsu发现头孢菌素以来，头孢类抗生素发展很快，根据其研发的年代、抗菌谱、抗菌特点、药动学特点和对β-内酰胺酶的稳定性以及肾毒性，将其分为一、二、三、四代。

第一代头孢菌素是60年代初开始上市的。但是，第一代头孢菌素对革兰阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，因此，革兰阴性菌对本代抗生素较易耐药。

第二代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性菌的作用则相对较优一些。

第三代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对革兰阴性菌的作用较第二代头孢菌素更为优越。

第四代头孢类抗生素在其3位具有季铵阳离子，具有良好的亲水性，药物易透过细菌外膜的膜孔，作用于PBP靶位，但随着临床使用时间的延长，逐渐出现耐药性。目前已上市的四代头孢类抗生素包括头孢吡肟(Cefepime)、头孢噻利(Cefoselis)、头孢唑兰(Cefozopran)、头孢匹罗(Cefpirome)，3位侧链均为亚甲基连有含有氮鎓离子的杂环。

遗憾的是，这些抗生素的广泛和无选择的使用，已经导致了对这些化合物的有抗性的细菌菌株数目的急剧增长。最重要的是，在具有临床重要性的微生物中已产生了这种抗性，这威胁到现在的头孢菌素抗生素的使用受到限制。特别是，已经产生沙门氏菌、肺炎链球菌、肠杆菌和铜绿假单孢菌的抗菌活性，这可能会破坏在减少细菌感染造成的死亡率和发病率方面的很多进展。正是因为如此，强烈要求获得新的头孢菌素类化合物，以增强对抗这些细菌的微生物活性。

已上市的第三代头孢菌素类抗生素一头孢他啶，结构如下所示：

其3位上进行了吡啶基的取代，对大肠埃希菌、肺炎杆菌等肠杆菌科细菌和流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等有较强的抗菌活性，但抗菌谱相对较窄，其效果并非是令人满意的，因此，开发具有更广泛的抗菌谱和更强的抗菌活性的头孢菌素类衍生物一直是人们所期望的。

3、发明内容

本发明人对在头孢菌素类母核的3-位上连接吡啶基类的衍生物的抗菌活性进行了广泛研究，结果发现在吡啶基上进行特定的脒基的取代，可以提高其抗菌活性，且抗菌谱也大大增加，并显著改善了其耐药性，给临床用药提供了一条新的渠道。同最接近的现有技术相比更有优越性。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物：

其中：R¹表示氢原子或氨基保护基；

R²表示氢原子，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直链或支链的低级烷基、低级链烯基、低级链炔基，或被C_1-2烷基取代的或未被取代的低级环烷基或苯基；

R³表示被低级烷基取代或未被取代的脒基；

Z表示N或C-R⁴，R⁴表示氢原子或卤素原子。

优选的化合物为：

其中，R¹表示氢原子或氨基保护基，

所述的氨基保护基，选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、3-乙酰氧基丙基或重氮基；

R²表示氢原子，被卤素原子、羟基、羧基取代或未被取代的直链或支链的低级烷基；

R³表示脒基；

Z表示N或CH。

进一步优选的化合物为：

其中：R¹表示氢原子或氨基保护基，

所述的氨基保护基，选自重氮基、甲基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基或烯丙氧基羰基；

R²表示氢原子，甲基、乙基、乙酸基、异丙酸基、异丁酸基或氟代甲基、氟代乙基；

R³表示脒基；

Z表示N或CH。

更一步优选的化合物为：

其中：R¹表示氢原子或氨基保护基，