[发明专利]福司曲星衍生物及其药用用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类新型的福司曲星衍生物，特别涉及一系列新型硫代磷酸、 磷酸类似物或磷酸模拟物的福司曲星衍生物(FST衍生物)，以及这类化合物 的制备方法和在制备抗肿瘤、抑制细胞过度增长和中止细胞生长的药物组合物 中的应用。

背景技术

福司曲星(Fostriecin或FST)是最初从土壤微生物Streptomycespulveraceus 中分离出来一类新型磷酸脂的聚酮化合物(1983)，并且也在2001年由Boger 实验室成功地被化学全合成出，同时也从天然的FST产生菌株分离检测到其 它FST类似结构化合物PD113270和PD113271，其结构式如下所示(见Lewy etal.，2002)。

已知FST体外对白血病、肺癌、乳腺癌和卵巢癌等肿瘤细胞具有活性(白 血病细胞L1210，IC50＝0.46mM)，体内也表现出好的抗肿瘤疗效。一般认为 FST的抗肿瘤活性来自于对蛋白磷酸酶PP2A(IC50＝1.5nM)和PP4(IC50＝3 nM)的选择性抑制。有报道化学合成和天然产生的FST类似物具有相似的活 性，关于FST及其类似物的更多信息，参见Lewyetal.，2002，″Fostriecin： ChemistryandBiology″CurrentMedicinalChemistry9：2005-2032，以此作为参 考。FST的I期临床试验由于产品不同批次间化学纯度难以控制以及化合物的 在体内外的稳定性较弱而停止(如FST去磷酸化成为无活性的去磷酸FST)。 因此发明制备高纯度，尤其是高稳定性的FST衍生物是有很大的必要性。

FST是拓扑异构酶II的弱抑制剂(IC₅₀＝50mM)，但却是PP2A和PP4的 最有选择性的抑制剂。由于其它蛋白磷酸酶抑制剂如大田软海绵酸(okadaic acid)和花萼海绵诱癌素(calyculinA)通常具有肿瘤促进活性而非抗肿瘤活 性，所以FST的抗肿瘤活性和酶抑制活性间的关系令人非常感兴趣。另外值 得注意的是FST能促进染色质的紧缩(compaction)并使肿瘤细胞对放疗敏感。 因此为了能获得治疗肿瘤或其它疾病有效的治疗方案，无论是单独用药还是联 合用药，需要开发新型FST类似物。如果能制备稳定性更高的FST衍生物， 这样的化合物可能在临床上更有效，从而也就有了更加有效的治疗癌症的手 段。将有望成为新型作用机制的新型抗肿瘤药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一系列新型更稳定的FST化合物；并提供了该类 化合物的制备方法，如采用化学修饰和/或基因操作的方法。本发明进一步提供 了这类新型FST化合物在制备抗肿瘤、抑制细胞过度增长和中止细胞生长的 药物组合物中的应用。

本发明提供的福司曲星衍生物，具有如下通式(I)

其中，

R1为

R1不为磷酸基；

R2，R3，R4各自独立地选自H，OH，OR5，NHR₆和低级烷基；

W为O，O-CRjRj或NRj；

G为P，S或C；

X为SR6，OR5或NHRj，当G为硫S时，X为＝NRj或＝O；

Y为OR5，NHRj，未取代的低级烷基或被羟基、低级酰氧基、低级烷酰 基、低级烷氧基、氨基、卤素、低级烷酰氨基或低级酰基氨基取代的低级烷基， 或CF3；

R5和R6分别为H，Na，K，或未取代的低级烷基或被羟基、低级酰氧基、 低级烷酰基、低级烷氧基、氨基、卤素、低级烷酰氨基、低级酰基氨基取代的 低级烷基；

当G为C时，X不存在；

Rj为H，OH，烷基或卤素，其中所述卤素优选为F。

Rn为O，NRj或S。

上述的“低级”所指的碳数为1-4个碳。

其中，通式I化合物可以利用FST或其衍生物如前述的PD113270，通过 生物或/和化学修饰而脱磷酸，再进行磷酸衍生物修饰而制得。

本发明的化合物包括具有通式(II)的FST衍生物，其为硫代磷酸FST，见 下式(II)。