[发明专利]培南类药物中间体4AA的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药技术领域的中间体的合成方法，具体涉及一种用于制备培南类药物 中间体4AA的合成方法。

背景技术

4AA，即(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮，是合成培 南类药物的关键中间体。培南类药物是一组新型的β-内酰胺类抗生素，在中国已上市品种有 亚胺培南、美罗培南和法罗培南，还有很多正在进行临床试验的品种。因此，研究培南类药 物中间体的合成具有重要的意义。4AA结构中有3个手性中心和一个内酰胺环，这是4AA合 成的重点和难点。

目前所用的合成路线之一为文献J.Am.Chem.Soc，1987，109(4)：1129-1135中报道的经两步 反应合成4AA：

该反应从式I所示的化合物经两步氧化合成4AA。采用Pb₃O₄为氧化剂，以冰醋酸为溶 剂，反应温度为65℃，脱羧氧化生成式II所示的化合物，收率为84％；再经过硝酸铈铵(CAN) 氧化脱保护，得到4AA，收率为83％。研究表明，第一步氧化反应机理如下：

Pb₃O₄+AcOH→Pb(AcO)₄          (1)

R·+pb^IVO₂CR→R_OX+Pb^IIIO₂CR    (2)

pb^IIIO₂CR→pb^II+CO₂+R·，etc.    (3)

R_OX＝烯烃，酯

从以上机理中可以看出该反应是一个脱羧氧化过程，由于Pb(AcO)₄在其中兼具催化与氧 化双重作用，而氧化后变成低价态的铅化合物，不可以恢复使用，因此该方法中Pb₃O₄用量 大，重金属污染严重；反应中实际起作用的是Pb(OAc)₄，而Pb(OAc)₄遇水易分解，因此该反 应需在无水条件下操作，不易控制；氧化脱保护反应用到CAN做氧化剂，同样存在着用量大 和重金属污染等缺点，不利于环境保护。

发明内容

本发明的目的是解决上述的现有方法中存在的问题，提供在温和条件下，收率高并且环 境友好的培南类药物中间体4AA的新的合成方法。

4AA的合成方法，采用如下路线：

在本合成路线中，以式I所示的化合物为原料，在催化剂存在的条件下，用氧化剂I脱 羧氧化，得到式II所示的化合物；再经过氧化剂II的氧化脱保护得到4AA。

其中所述的式II所示的化合物可以是如下制备的：

将式I所示的化合物溶于冰醋酸，加入氧化剂I，搅拌升温至一定温度，分批加入催化剂。 然后保温8h，反应完毕后过滤，滤饼依次水洗、醇洗，烘干，回收催化剂套用，滤液减压蒸 馏回收溶剂，固体用二氯甲烷溶解，依次用水、饱和NaHCO₃和饱和食盐水洗涤，油层干燥 后蒸干溶剂，再重结晶得式II所示的化合物纯品。

所述的式I所示的化合物可以购买得到或者由L-苏氨酸为原料自行制得。

所述的催化剂为卟啉锰络合化合物。