[发明专利]作为细胞因子抑制剂的杂环N－芳基甲酰胺

说明书

本申请是中国发明申请(发明名称：作为细胞因子抑制剂的杂环N-芳基甲酰胺；申请日：2004年3月2日；申请号：200480006351.8)的分案申请。

申请数据

本申请要求2003年3月10日提交的美国临时申请号60/454,346的权益。

发明背景

本发明涉及式(I)的化合物

本发明的化合物抑制与发炎过程有关的细胞因子的产生，并因此可用于治疗与发炎有关的疾病以及病理症状，例如慢性发炎疾病。本发明还涉及制备这些化合物的方法以及包含这些化合物的药物组合物。

背景技术

肿瘤坏死因子(TNF)和白介素-I(IL-1)为重要的生物实体，其共同指的是在细胞因子介导的疾病中扮演重要角色的促炎细胞因子。这些物质加上多种其他相关的分子可调节与传染原的免疫识别有关的发炎反应，此发炎反应在限制和控制病原性感染中扮演重要角色。

促炎细胞因子的水平提高还和很多自身免疫性疾病有关，如中毒性休克综合征、类风湿性关节炎、骨关节炎、糖尿病和炎性肠病(Dinarello，C.A.，等人，1984，Rev.Infect.Disease 6：51)。在这些疾病中，炎症的慢性增高将恶化或造成很多可观察到的病理生理病症。例如，风湿性滑液组织将受到发炎细胞的入侵而引发软骨和硬骨的破坏(Koch，A.E.等人，1995，J.Invest.Med.43：28-38)。研究建议，由细胞因子介导的炎性改变可能涉及内皮细胞的发病，包括经皮冠状动脉腔内血管成形术(PTCA)后的再狭窄(Tashiro，H.等人，2001Mar，Coron Artery Dis 12(2)：107-13)。在这些疾病中用于可能的药物介入的重要且被接受的医疗方法为促炎细胞因子如TNF(也指在其已被分泌的无细胞形式如TNFα)和IL-1β的减少。很多抗细胞因子治疗目前正在临床试验中。已利用单克隆抗体在很多自身免疫性疾病中定向对抗TNFα来证实其有效性(Heath，P.，“CDP571：An Engineered Human IgG4 Anti-TNFαAntibody”IBC Meeting on Cytokine Antagonists，Philadelphia，PA，April 24-5，1997)。这些包括类风湿性关节炎、克隆氏病和溃疡性结肠炎的治疗(Rankin，E.C.C.，等人，1997，British J.Rheum.35：334-342和Stack，W.A.，等人，1997，Lancet 349：521-524)。此单克隆抗体被认为是通过与可溶性TNFα及与结合TNF的细胞膜结合之后才具有功能。

可溶性TNFα受体经工程改造后可与TNFα发生作用。方法类似于上述关于单克隆抗体定向对抗TNFα的方法；两种试剂皆与可溶性TNFα结合，因此降低其浓度。此结构的一种形式，称为Embrel(Immunex，Seattle，WA)，最近经证实其在治疗类风湿性关节炎的第III期临床试验中具有有效性(Brower等人，1997，Nature Biotechnology 15：1240)。另一种形式的TNFα受体，Ro 45-2081(Hoffman-LaRoche Inc.，Nutley，NJ)经证实其对于多种动物模型的过敏性肺部发炎和急性肺部损伤具有有效性。Ro 45-2081是重组体嵌合分子，此分子由可溶性55kDa人类TNF受体融合到重链IgG1基因的铰链区并在真核细胞中表达(Renzetti，等人，1997，Inflamm.Res.46：S143)。