[发明专利]BNP型肽用于预测对透析的需要的用途

说明书

本发明涉及尤其在患有肾病症的患者中诊断发展对透析的需要的风险。更具体地，本发明涉及预测对透析的需要和/或直到发生需要透析为止的时间。本发明从而还提供了风险分层哪些患者将需要密切监测和/或从启动早期的强力治疗而受益。

现代医学的一个目的是提供个人化或个体化的治疗方案。这些治疗方案例如通过选择具体的治疗或监测方案而考虑患者的个体需要或风险。

透析是一种类型的肾替代疗法，其用于提供由于肾衰竭引起的丧失肾功能的人工替代。它主要是生命维持治疗并且通常不治愈任何肾疾病。透析可以用于非常严重的患者，其已经突然丧失了他们的肾功能(急性肾衰竭)或者用于相当稳定的患者，其肾功能不断恶化(慢性肾衰竭，慢性肾疾病)直到必须开始透析来治疗尿毒症(终末期肾功衰竭、末期慢性肾疾病)。

在该上下文中，应该注意很可能在具有慢性受损的肾功能或者甚至仅仅有一个肾的情况下存活。仅仅当有功能的肾组织的量大量减少时，将发生慢性肾衰竭。肾功能的此类代偿失调可以影响许多其他器官的功能并且自然导致由尿毒症引起的死亡。在急性或慢性代偿失调的具有严重尿毒症的患者中，需要进行立即肾替代疗法，如透析或者肾移植。然而，与通常观察到的肾功能的慢性恶化和进行性代偿失调相反，肾衰竭可以由于感染、脓毒症或者多种医学疗法的毒副作用而非常突然和出人意料地发生，甚至在以前被认为仍然具有稳定的肾功能的患者中发生。尽管存在用于估计肾功能不全的已制定的实验室值(见下文)，但是将非常希望拥有容易诊断的工具和方法，如生物标记来鉴定处于发生需要透析的风险中的患者。

多数医生使用血浆浓度的肌酸酐、尿素、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C和电解质类确定肾功能。这些测量足够确定患者是否患有肾疾病。不幸的是，在60％的总肾功能丧失之前，血尿氮和肌酸酐将不会处于正常范围之外。

在肾患者中，对肾小球滤过率(GFR)的估计用于评估肾功能。通过将尿肌酐水平与血液测试结果比较来计算GFR。它得到肾状态的更精确的指示。将GFR以mL/min(毫升/分钟)表示。对于多数患者，GFR大于60mL/min是足够的。但是，如果GFR从以前的测试结果显著下降，那么这可以是需要医学干预的肾疾病的早期指示剂。

半胱氨酸蛋白酶抑制剂C测量与GFR相比，与肌酸酐更密切地相关。在男性中血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C参考值显著高于女性中的。此外，血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C在60岁以上随着年龄增加。在较老的个体中，在参考值中没有与性别相关的差异。认为半胱氨酸蛋白酶抑制剂C独立于身体组成，然而，瘦体质影响半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的水平，并且当考虑该变量时，基于半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的GFR的预测得到改进。

然而，尽管这些标记当前被用于确定肾功能的当前状态，但是仅仅它们不足以诊断发展对透析的需要的风险。

Sanchez等人(2004)已经研究了在已经接受肝脏移植的患者中需要肾替代疗法的术前和手术期间的预测剂。他们描述大于1.9mg/dL的术前血清肌酸酐、大于27mg/dL的术前血尿氮、大于3天的重症监护室停留和大于21的末期肝病模型得分是显著的(Sanchez EQ，Gonwa TA，Levy MF，Goldstein RM，等人(2004)Preoperative and perioperativepredictors of the need for renal replacement therapy after orthotopic livertransplantation.Transplantation，vol.78(7)，pp.1048-54)。然而，指示剂的该组合仅仅应用于肝脏移植受者并且不能被简单地一般化。

已经研究了一些推测的标记如MCP-1、ADMA、活组织检查(例如，狼疮肾炎的慢性肾损伤的形态测定)用于透析需要的预测。

BNP型肽(例如，脑利尿钠肽(BNP)和/或它的N-末端前肽片段(NT-proBNP))和它们作为诊断某些病症的分子或生物化学标记的用途同样也是已知的。在WO 02/089657中，已经提出测量脑利尿钠肽(BNP)以诊断心肌梗塞。在WO 02/083913中，已经提出使用BNP预测具有充血性心力衰竭、心肌梗塞、ST-升高的心肌梗塞或者非ST升高的急性冠状动脉综合征的患者中的近期发病率或死亡率。怀疑血浆水平NT-原BNP也受到慢性肾疾病的存在的影响，提示NT-原BNP可能不是肾功能的令人满意的标记。

从而，在当前，现有技术中描述了仅仅有限数量的候选工具用于评估对透析的潜在需要。