[发明专利]环氧基三唑化合物的制备方法及其中间体

说明书

本申请是申请号为200480040853.2(PCT/JP2004/017992)、申请日为2004年11月26日、发明名称为“环氧基三唑化合物的制备方法及其中间体”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种可用作抗真菌剂的合成中间体的环氧基三唑化合物的制备方法。

背景技术

式(VII)所示环氧基三唑化合物(下文中也称作环氧基三唑化合物(VII))为适合用作抗真菌剂的合成中间体的有用化合物(例如参见日本特开平4-356471)，

其中Ar表示二氟苯基。

迄今已提出各种制备环氧基三唑化合物(VII)的方法(例如参见日本特开平4-356471；EP 421600-A；日本特开平5-230038；“Chemical &Pharmaceutical Bulletin”，日本药学会，1993年，第41卷，第6期，第1035-1042页等)，按照下述流程这些方法使用其中的羟基用四氢吡喃基保护的式(1)所示化合物(下文中也称作化合物(1))作为原料：

其中Ar表示二氟苯基。

但是，作为这些制备方法的公用原料的化合物(1)难以通过重结晶纯化，原因是在常温下为液态并且为两种非对映异构体的混合物。此外，由于作为保护基团的四氢吡喃基受热易消除，该化合物难以通过蒸馏纯化。

药品必须按照“药品生产质量管理规范(Good ManufacturingPractice)”(下文中简称为GMP)在严格的质量控制下生产以保证安全。但是，如上所述，作为常规方法的起始原料的化合物(1)难以工业方法纯化，因此难以控制其纯度。因此，在重要合成中间体环氧基三唑化合物(VII)的生产中按照GMP控制质量是个难题。

本发明的一个目的为提供一种能在适当的质量控制下制备作为药品的合成中间体的环氧基三唑化合物(VII)的新型方法。

本发明的另一个目的为提供一种可用于该制备方法的中间体。

这些目的和其他目的通过以下描述显而易见。

发明内容

本发明人等深入研究了代替化合物(1)的四氢吡喃基的保护基团以便达到上述目的，并且因此完成了本发明。

也就是说，本发明涉及以下内容：

<1>一种式(I)所示化合物：

其中Ar表示二氟苯基。

<2><1>的化合物，其中Ar为2，4-二氟苯基。

<3><1>或<2>的化合物，所述化合物具有式(Ia)所示的立体构型：

其中Ar如上定义。

<4>一种式(II)所示化合物：

其中Ar表示二氟苯基。

<5><4>的化合物，其中Ar为2，4-二氟苯基。

<6><4>或<5>的化合物，所述化合物具有式(IIa)所示的立体构型：

其中Ar如上定义。

<7>一种式(III)所示化合物或其盐：

其中Ar如上定义。

<8><7>的化合物或其盐，其中Ar为2，4-二氟苯基。

<9><7>或<8>的化合物或其盐，所述化合物具有式(IIIa)所示的立体构型：

其中Ar如上定义。

<10>一种式(VII)所示化合物或其盐的制备方法，

其中Ar表示二氟苯基，

所述方法包括以下步骤(a)、(b)、(c)和(d)，

步骤(a)：将式(I)所示化合物环氧化，得到式(II)所示化合物的步骤，

其中Ar如上定义，

其中Ar如上定义；

步骤(b)：将式(II)所示化合物脱保护，得到式(IV)所示化合物的步骤，

其中Ar如上定义；

步骤(c)：使式(IV)所示化合物与式(V)所示化合物反应，得到式(VI)所示化合物的步骤，

                RSO₂X             (V)

其中R表示低级烷基、苯基或甲苯基，X表示卤原子，