[发明专利]一种含异甘草素的温控缓释注射剂及其制备方法

权利要求书

1.一种含异甘草素的温控缓释注射剂，其特征在于温控缓释注射剂由以下成分组成：

A：异甘草素        0.01％-40％

B：两亲性共聚物    5％-40％

C：溶媒            50％-90％

D：调节剂          0-15％

以上为重量百分比

其中，两亲性嵌段共聚物和溶媒的混合物具有温度敏感的凝胶化特性，在低于体温的环境中为可流动性液体，在热血动物体内可自动转变成不流动的且可生物降解吸收的水不溶性凝胶，后者能将所含异甘草素在实体瘤局部缓慢释放并维持有效药物浓度数周到数月；温控缓释注射剂的黏度为10cp-3000cp(5℃-30℃)；

两亲性共聚物选自聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇或聚乙二醇-乙交酯丙交酯-聚乙二醇的嵌段共聚物；

溶媒为灭菌后可体内注射的溶液，选自蒸馏水、注射用水、缓冲液、生理冲液、细胞培养液、体液、组织液。其中，溶媒在两亲性嵌段共聚物与溶煤组成的水凝胶中的百分比为60％-99％。

2.根据权利要求1所述之温控缓释注射剂，其特征在于异甘草素在温控缓释注射剂中的重量百分比为0.001％-40％。

3.根据权利要求1所述之温控缓释注射剂，其特征在于两亲性嵌段共聚物的平均分子量选自500-5000、5000-20000、20000-30000。

4.根据权利要求1所述之温控缓释注射剂，其特征在于乙交酯丙交酯共聚物中乙交酯与丙交酯的摩尔比选自1-15∶1。

5.根据权利要求1所述之温控缓释注射剂，其特征在于聚乙二醇的平均分子量可为200-20000。

6.根据权利要求1所述之温控缓释注射剂，其特征在于所用的药物释放调节剂选自糖、盐、羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲基硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲克素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶中的一种或其组合；药物释放调节剂在缓释注射剂的质量百分比为0-15％。

7.根据权利要求1所述之温控缓释注射剂，其特征在于所述温控缓释注射剂的制备方法选自下列之一：

分别配制两亲性共聚物溶液和异甘草素，单独分装储存，注射前将两亲性共聚物溶液和异甘草素充分混匀后制成诱导癌分化缓释凝胶注射剂，然后储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；

先配制异甘草素制成药物注射液，然后与一定量的两亲性共聚物混合成为诱导癌分化缓释凝胶注射剂；在-10℃或以下储存备用；应用前复溶后体内注射；

分别配制两亲性共聚物和异甘草素溶液，单独分装储存，注射前将异甘草素溶液和两亲性共聚物充分混匀后制成诱导癌分化缓释凝胶注射剂，然后储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；

将一定量的两亲性共聚物与一定量的异甘草素混合，然后加入溶媒制成温控缓释注射剂。储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；

将一定量的两亲性共聚物与一定量的异甘草素混合，单独或混合后包装、运输、储存，在临床应用前加入溶媒充分混合并储存在低温至冷冻状态，使用前升温复溶后使用；

以上方法中可加入0-15％的调节剂。

8.根据权利要求1所述之温控缓释注射剂，其特征在于所述温控缓释注射剂含有下列成分：9％-32％的嵌段共聚物溶液，含0.005％-30％异甘草素。

9.根据权利要求1所述之温控缓释注射剂，其特征在于所述温控缓释注射剂含有下列成分：0.1％-25％异甘草素，由1-250mg异甘草素，200-260mg两亲性嵌段共聚物，0-70mg甘露醇或0-20mg山梨醇和690-780μl溶媒配制而成；

以上两亲性共聚物为聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇，其中聚乙二醇的分子量为800-1200，占两亲性嵌段共聚物重量的20％，乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯丙交酯的摩尔比为4-9∶1。

10.根据权利要求8所述之温控缓释注射剂，其特征在于所述诱导癌分化缓释注射剂用于制备治疗包括脑肿瘤、脑胶质瘤、肾癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、头颈部肿瘤、口腔癌、甲状腺癌、皮肤癌、血管癌、骨肉癌、淋巴癌、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、视网膜母细胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、何杰金淋巴结瘤、非何杰金淋巴结瘤、非小细胞肺癌的药物中的应用，可作为手术和化疗的辅助治疗药物，增强手术和化疗的疗药，减轻其毒性，可抑制肿瘤的复发或转移。