[发明专利]一枝蒿酮酸衍生物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一枝蒿酮酸衍生物及其用途，具体而言，该衍生物具有抗流感病毒和疱疹病毒性能的结构以及含有它们的药物组合物。

背景技术

长期以来，人类一直与病毒性感染进行斗争，据不完全统计，全球约60％的流行性传染病是由于病毒性感染引起的，目前临床上还没有特效专一的抗病毒药物。抗生素和抗病毒药物的滥用导致病毒的耐药性和变异性增加，从而导致新的病毒不断出现。因此需要开发新结构和新作用机制的抗病毒药物来满足社会的需要。

由于纯化学合成的药物活性高、毒副作用也大。在在临床期的淘汰率高(尤其是抗病毒药物的开发难度大，受多种因素的制约，在临床期的淘汰率更高，据统计：抗病毒药物进入I-III期临床的淘汰率达70％以上)。因此从天然产物中寻找结构新颖的先导化合物，进而对其进行结构修饰，合成me-too药已成为新药开发的主流。

菊科植物新疆一枝蒿(Artemisia rupestric L.)在新疆民间用药历史悠久，具有抗炎、抗过敏、抗肿瘤、增强免疫力、抗菌、解毒、保肝等活性。已有以新疆一枝蒿为主要成分的复方药品用于临床(如由新疆西域药业有限公司开发的复方一枝蒿颗粒，批准文号：国药准字Z20026711，临床上用于解表祛风、凉血解毒以及用于治疗病毒性感冒、咽喉肿痛等疾病)。其中一枝蒿酮酸(Rupestonic acid)是从新疆一枝蒿中分出的一种含多官能团的单体倍半萜，在本发明的前期研究中，合成了一系列一枝蒿酮酸衍生物，并对所有的衍生物进行了体外抗流感病毒和疱疹病毒活性筛选，活性筛选结果表明大部分该类化合物具有较强的抗流感病毒活性，部分衍生物具有较强的抗单纯疱疹病毒活性。本发明是对CN2007101800216的进一步研究，继续对一枝蒿酮酸进行结构衍生，以期发现高活性的以天然产物为母核的抗病毒先导化合物。

发明内容

本发明的第一个目的是合成了具有通式I结构的一枝蒿酮酸衍生物及部分化合物的药学上可接受的盐以提高一枝蒿酮酸的药理活性和降低其副作用，

本发明的另一个目的是提供了含有通式I结构的一枝蒿酮酸衍生物或药学上可接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的惰性载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，及其在抗流感病毒和疱疹病毒等方面的应用。

本发明所述的一种一枝蒿酮酸衍生物，具有通式I的一枝蒿酮酸衍生物类化合物或药学上可接受的盐，是以一枝蒿酮酸单体化合物和芳香胺或脂肪胺或有机醇为脂肪醇或芳香醇为原料，采用常规的缩合反应制备出一枝蒿酮酸衍生物A类，B类化合物，其通式为：

其中：A类化合物中R₁为正十二烷基或对氯苯基或邻氯苯基或对溴苯基或邻苯基或2，4-二氯苯基或苄基；

B类化合物中R₂为乙基或对氯苯基或邻氯苯基或对溴苯基或邻溴苯基或对氟苯基或2，4-二氯苯基或对羟基苯基或对甲基苯基或苄基或对氟苄基或对三氟甲基苄基或对氯苄基或对硝基苄基或对溴苄基或邻溴苄基或对甲氧基苄基或2，4-二氯苄基或邻氯苄基。

所述的一枝蒿酮酸衍生物，A类化合物优选下列任意一种化合物

N(正十二烷基)-一枝蒿酮酸酰胺，

N(4-氯-苯基)-一枝蒿酮酸酰胺，

N(2-氯-苯基)-一枝蒿酮酸酰胺，

N(4-溴-苯基)-一枝蒿酮酸酰胺，

N(2-溴-苯基)-一枝蒿酮酸酰胺，

N(苄基)-一枝蒿酮酸酰胺。

1所述的一枝蒿酮酸衍生物，B类化合物优选下列任意一种化合物

一枝蒿酮酸乙酯，

一枝蒿酮酸(对氯苯基)-酯，

一枝蒿酮酸(邻氯苯基)-酯，

一枝蒿酮酸(对溴苯基)-酯，

一枝蒿酮酸(邻溴苯基)-酯，

一枝蒿酮酸(对氟苯基)-酯，

一枝蒿酮酸(2，4-二氯-苯基)-酯，

一枝蒿酮酸(对羟基-苯基)-酯，

一枝蒿酮酸(对甲基苯基)-酯，

一枝蒿酮酸(对氰基-苯基)-酯，

一枝蒿酮酸苄酯，

一枝蒿酮酸(对氟苄基)-酯，

一枝蒿酮酸(对三氟甲基-苄基)-酯，

一枝蒿酮酸(对氯苄基)-酯，

一枝蒿酮酸(对硝基-苄基)-酯，

一枝蒿酮酸(对溴苄基)-酯，

一枝蒿酮酸(邻溴苄基)-酯，

一枝蒿酮酸(对甲氧基-苄基)-酯，

一枝蒿酮酸(2，4-二氯-苄基)-酯，

一枝蒿酮酸(邻氯苄基)-酯，

一枝蒿酮酸(对氰基-苄基)-酯。