[发明专利]东莨菪素在制备治疗或预防肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物的应用，尤其涉及东莨菪素在制备治疗或预防肿瘤药物中的应用。

背景技术

结肠癌是发病率和死亡率较高的恶性肿瘤，结肠癌的耐药现象是影响其化疗疗效和预后的主要原因之一。为克服肿瘤耐药，多年来人们对肿瘤的耐药机制进行了大量的研究。已证实多种肿瘤组织均有NF-κB的高表达，而多种抗癌药物均可激活NF-κB，NF-κB高表达的肿瘤细胞表现为对化疗、射线等介导凋亡的抵抗作用。目前，大量研究已表明NF-κB在炎症、免疫反应、肿瘤等方面发挥重要作用。

在大多数细胞，当细胞未受刺激时，异二聚体NF-κB以非活性形式存在于细胞质，并与抑制蛋白IκB形成复合物。一旦接受刺激信号，IκBα在IκB激酶(IKK)作用下，其氨基末端Ser32/36磷酸化，随后该区Lys21/22泛素化，在蛋白酶体作用下降解，并释放出NF-κB，后者向核内转移，与靶基因的顺式调节元件κB位点结合，调节这些基因的转录^[22]。基于上述的活化过程，目前抑制NF-κB活化的方法有：1.将突变型IκBα基因转移到肿瘤细胞内，使NF-κB释放障碍。Sumitomo等构建了IκBα基因N端截短突变的腺病毒重组体(AxIκBαΔN)，并将它转入一个分泌多种细胞因子的膀胱癌细胞系KU-19-19细胞中。发现AxIκBαΔN能有效感染该细胞系并持续表达对NF-κB的抑制作用，且不会被磷酸化及水解，并能抑制KU-19-19细胞的生长及其细胞因子的产生(Sumitomo M，Tachibana M，OzuC，et al.Induction of apoptosis of cytokine-roducing bladder cancer cells byadenovirus-mediated IkappaBalpha overexpression.Hum Gene Ther，1999，10(1)：37-47.)。2.采用封闭NF-κB亚基的反义寡核苷酸，直接抑制其转录。封闭顺式元件上的κB位点，可形成三股螺旋的寡核苷酸(TFO)，能够特异性地识别双股螺旋DNA的序列，TFO靶向定位于特定基因的NF-κB的κB位点，可以阻止NF-κB与之结合，从而抑制NF-κB的活性。3.蛋白酶和蛋白酶体抑制剂化学药物，如蛋白酶抑制剂、钙调节蛋白酶抑制剂等。抑制26S等蛋白酶小体的功能可以减少IκB的降解，从而阻止NF-κB通路的激活。这类抑制剂以多聚乙醛类为代表，包括MG-101、MG-132和MG-115，它们是通过抑制蛋白酶小体的蛋白酶活性来实现的。4.圈套寡核苷酸：即合成与靶基因的形式调控元件一致的圈套双链寡聚脱氧核糖核苷酸或圈套单链寡聚核苷酸或肽核酸，将其转入细胞，它们能在NF-κB转位入核前或入核后与NF-κB竞争性结合，干扰NF-κB靶基因启动子顺式调控元件的结合，故而抑制靶基因的转录活性。显然，就目前而言，直接将突变型IκBα基因转移到肿瘤患者体内还存在着许多技术难题尚未克服；反义寡核苷酸治疗有可能导致机体一些重要基因功能的丧失；正常情况下，由于蛋白酶体和钙调节蛋白酶等是细胞周期和细胞功能的重要调节剂，所以其抑制剂的临床应用还存在很大问题；而圈套寡核苷酸无论从技术和经济上目前也很难在临床广泛应用。因此，如何选择高效、安全的NF-κB抑制剂，仍是目前临床医学中有待解决的问题。进一步发掘靶点特异、高效、低毒的药物，寻找天然NF-κB活性抑制剂，将为拮抗NF-κB功能开辟更加广阔的前景。