[发明专利]一种利福昔明的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学合成药物的工艺，特别涉及一种利福昔明的合成工艺。

背景技术

利福昔明(Rifaximin)，化学名称：4-脱氧-4’-甲基吡啶并[1’，2’-1，2]咪唑并[5，4-C]利福SV，结构式如下：

利福昔明是第一个非氨基糖甙类强效高选择性肠道抗生素，该药抗菌作用强，抗菌谱广，与氨基糖甙类比较，本品对革兰氏需氧菌、革兰氏厌氧菌中的艰难梭菌、表皮葡萄球菌和粪链球菌、拟杆菌属等有高度活性，而氨基糖甙类抗生素对以上菌属基本无活性。此外，本品对沙门氏菌、大肠杆菌、志贺氏菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌等也有良好的活性或高度活性。主要用于感染性腹泻、综合性腹泻、肝性脑病(门体分流性)、术后感染预防性治疗、憩室疾病等。目前利福昔明已是发达国家治疗感染性、综合性腹泻等疾病的临床首选药物。

根据资料和专利文献^[1～4]的记载，目前，合成利福昔明的工艺路线主要可以归纳为以下两条：

(1)利福霉素S经过溴代得3-溴利福霉素S，再与2-氨基-4-甲基吡啶环合，然后经过还原即得利福昔明，合成路线如下：

(2)将利福霉素B转变为中间体利福霉素O，然后利福霉素O与2-氨基-4-甲基吡啶反应，即可得到利福昔明，合成路线如下：

上述两条工艺路线的原材料易得，侧链2-氨基-4-甲基吡啶与中间体3-溴利福霉素S或利福霉素O均容易国内购买。但考虑到工业污染、三废处理以及工艺的稳定性，大部分采用第二条工艺路线，以利福霉素O为原料通过一步合成得到目标化合物利福昔明，以利福霉素O计算收率为80％左右。然而，由于采用毒性较强的二氯甲烷作反应溶剂，操作环境对人体伤害较大，且排放的二氯甲烷污染环境；并且，由于后处理过程包括盐酸洗涤、两次常水洗涤、无水硫酸钠干燥、真空浓缩制粗品等工序(如图2所示)，工艺复杂，生产效率低，且原料及能源消耗大，成本高。

参考文献：

[1]USP 4,557,866

[2]USP 4,341,785

[3]J.Med.Chem.28，960-963(1985)

[4]The Journal of Antibiotics.No.12，1611-1622(1984)

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种工艺简单、成本低、收率高且环保低耗的利福昔明的制备工艺。

为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：以利福霉素O和过量2-氨基-4-甲基吡啶反应，反应溶剂为乙醇，反应温度为35～45℃，反应时间20～24小时，反应完毕后，加入无水碳酸钾，添加无水碳酸钾的摩尔数是利福霉素O摩尔数的0.9～1.1倍，搅拌过滤，滤液中加入去离子水结晶，过滤，滤饼干燥后得利福昔明成品。

上述利福霉素O和2-氨基-4-甲基吡啶的摩尔数之比为1∶2～1∶3，最佳为1∶2.5。

与现有的合成工艺相比，本发明具有如下优点：

(1)大幅度提高了收率，由原平均收率80％提高到平均收率88％；

(2)如表1所示，本发明大幅度降低了产品主耗和总耗。主耗由1.7138g/g降低到1.4806g/g。总耗由35.9879g/g降低到4.7961g/g；

表1：新工艺原料单耗及主耗

(3)简化了工艺，缩短工艺流程时间，节约了能源。新工艺反应时间由48小时减少到24小时，同时后处理省去了盐酸洗涤、两次常水洗涤、真空浓缩制粗品等工序的时间，节约了水、电能源；

(4)大幅度减少了废水、废渣的排放，降低“三废”治理成本，保护了环境；

(5)采用低毒的乙醇替代毒性较强的二氯甲烷作反应溶剂，改善了操作环境，减少了环境污染。

附图说明

图1为本发明的制备工艺流程图；

图2为改进前利福昔明的制备工艺流程图。

具体实施方式

实施例1

图1为本发明的制备工艺流程图，在装有电动搅拌器、温度计及回流装置的1000ml三口圆底烧瓶中，加入400ml乙醇，搅拌下依次加入75.4g(0.1mol)利福霉素O和27g(0.25mol)2-氨基-4-甲基吡啶，升温至40℃，搅拌反应24小时。反应毕，加入12.5g(0.09mol)无水碳酸钾，搅拌30分钟后，过滤，滤液加入去离子水170ml，进行结晶，过滤，滤饼干燥后得利福昔明成品70.1g，熔点：200～205℃(分解)，收率89％。