[发明专利]具有细胞凋亡诱导效应的槲皮素类及其糖苷化合物的金属配合物

说明书

技术领域：

本发明涉及一种细胞凋亡诱导剂-槲皮素类及其糖苷化合物的金属配合物，其具有较好的细胞凋亡诱导效应，并且用作治疗肿瘤的药物。

背景技术：

槲皮素(Quercetin，Que，3，5，7，3′，4′-五羟基黄酮)广泛存在于植物界，大约68％的植物中都含有，其药理作用广泛，具有降血压、降血脂、扩张冠状动脉、抗血小板聚集、抗炎、抗过敏、清除氧自由基和抗心律失常等多种生物活性及药理作用。另外，槲皮素对多种肿瘤细胞的生长具有抑制作用。但槲皮素至今还没有临床上市。

槲皮素与金属元素能形成多种金属配合物。槲皮素与金属离子生成的配合物往往具有较强的荧光，所以槲皮素常用于金属离子的荧光分析。近年来，有研究表明槲皮素与Fe(II)、Cu(II)、Mn(II)、Zn(II)、Cd(II)、Sc(II)形成的金属配合物的抗氧化活性比槲皮素单体要强(Rubens，F.V.S.等，Synthesis & Reactivity in Inorganic & Metal-organic Chemistry 33：1125-1144，2003；Rubens，F.V.S.等，Redox Report 9：97-104，2004；周晶，等，兰州大学学报(自然科学版)，37：123-125，2001.)，但没有提及它们的抗肿瘤活性。专利CN1817896描述了槲皮素及其糖苷金属配合物具有抑制α-葡萄糖苷酶活性的作用，以及其作为治疗糖尿病药物的用途。Zhou J.等人(Transition Metal Chemistry 26：57-63，2001；Journal of Inorganic Biochemistry 83：41-48，2001)和Ferrer E.G等人(Journal of Biology Inorganic Chemistry 11：791-801，2006)的出版物描述了槲皮素与Cu(II)、Mn(II)、Zn(II)、Pb(II)、La(III)、Eu(III)、Gd(III)、V(IV)形成的金属配合物能抑制肝癌细胞增殖，然而这些文献没有提供关于它们杀死肿瘤细胞的具体方式。如果仅仅抑制肝癌细胞的增殖，有可能导致化合物的毒副作用较大，没有临床应用价值，因此限制了槲皮素金属配合物作为抗癌药物的开发。

细胞凋亡是生理学条件下一种主动的由基因决定的细胞自我破坏的过程。细胞凋亡明显有别于由环境恶化导致的细胞死亡(坏死)。细胞凋亡的形态学特征是在细胞核中的染色体聚集，细胞核断裂，细胞表面层上的微绒毛的消失，和细胞质的聚集等。当细胞开始细胞凋亡时，它们变得萎缩。细胞内成分立即被巨噬细胞和周围的细胞吞噬，而不会释放到细胞外面。因此，不会诱导炎症，并且周围的细胞不会受到细胞凋亡的影响。所以，肿瘤细胞凋亡诱导剂已经成为治疗癌症的有效药物。对诱导肿瘤细胞凋亡的药物筛选及其作用分子机理的研究就显得十分重要，而且对新型药物的设计与开发开阔了一条新的途径。具有重要的理论意义与实际应用价值，也会带来较大的经济效益。

发明内容：

本发明的目的就是提供槲皮素类及其糖苷化合物的金属配合物作为治疗肿瘤药物的应用，并且其具有细胞凋亡诱导效应。

为了实现这一目的而进行了深入研究，本发明人的研究结果证明，槲皮素类化合物与金属离子形成的配合物能诱导肿瘤细胞凋亡，抑制survivin蛋白表达，激活caspase-3的活性。因此本发明涉及的槲皮素类及其糖苷的金属配合物能作为肿瘤细胞凋亡诱导剂，可用于制备治疗肿瘤的药物。

本发明涉及以下发明：

(1)本发明作为具有细胞凋亡诱导效应的槲皮素类及其糖苷化合物的金属配合物，具有结构式I所示的结构：

结构式I

其中，M为V＝O、O＝Cr＝O、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Mg、Ca、Pb等二价金属离子；n＝2～6，R₁、R₂、R₃和R₄是氢原子、烷基、芳香基、羧基、磺酸基和糖残基等。

(2)本发明作为具有细胞凋亡诱导效应的槲皮素类及其糖苷化合物的金属配合物，具有结构式II所示的结构：

结构式II

其中，M为Al、Fe、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu等三价金属离子；n＝2～6，R₁、R₂、R₃和R₄是氢原子、烷基、芳香基、羧基、磺酸基和糖残基等。