[发明专利]治疗骨质疏松症的复方温敏型原位凝胶鼻腔给药制剂

说明书

技术领域

本发明属于鼻腔给药制剂，特别是用于治疗骨质疏松症的含有维生素K和成骨生长肽的复方温敏型原位凝胶鼻腔给药制剂。

背景技术

骨质疏松症的发生年龄及程度取决于年轻时的骨峰值和老年时骨丢失速度，因此提高年轻时骨峰值或降低年老时骨丢失速度均能延缓或预防骨质疏松的发生。原发性骨质疏松症分为I型和II型，前者为绝经后妇女骨质疏松症，多发生于绝经开始后10年内。由于破骨细胞功能亢进，骨吸收增加，尽管骨形成反馈性增加，但仍不能完全弥补骨吸收增加，导致骨质丢失，长期积累形成骨质疏松症，属高转换型，治疗以抑制骨吸收活性为主，如雌激素类、降钙素、甲状旁腺激素等均有明确的疗效；后者为老年性骨质疏松症，多发于60岁以上的男子或妇女，由于成骨细胞功能退化，骨形成减少，尽管骨吸收也减少，但仍不能完全抵消骨形成的降低，导致骨质净丢失，长期积累形成骨质疏松症，属低转换型，并且由于转换率下降，导致骨质量(力学性能)降低，容易出现骨折，尽管骨吸收抑制剂治疗也有一定效果，但并不理想，普遍建议应以促进骨形成活性为主，但目前尚缺乏理想的促进骨形成药物。

成骨生长肽(Osteogenic Growth Peptide，OGP)是一种能促进骨细胞生长的14-氨基酸多肽，序列为Al-Leu-Lys-Arg-Glu-Arg-Gly-Thr-Leu-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly，对低转换型骨质疏松症的治疗有较好的效果，在体外OGP能够促进成骨细胞、成纤维细胞和人骨髓基质细胞增殖，促进成骨细胞、人及兔的骨髓基质细胞碱性磷酸酶活性；在体内能促进大鼠骨形成和提高骨小梁质量。OGP体外对细胞增殖的影响呈钟罩形(双向性)，低浓度无作用，中等浓度促进增殖，高浓度则呈现抑制作用。

鼻腔的特殊的解剖结构，为口服难以吸收、注射给药又不方便的药物提供了良好的选择。鼻腔给药优势表现在：

(1)哺乳动物鼻腔部位存在丰富的毛细血管和淋巴管，鼻腔上皮与血管壁紧密相连，上皮细胞间隙较大，粘膜上皮毛细血管及腺体周围毛细血管的内膜具有窗格样空隙，所有毛细血管的基底膜呈漏孔状，小静脉内膜虽完整，但其基底膜及平滑肌细胞呈高度多孔性，鼻内血管的上述特性，使血管与组织之间容易进行体液及物质交换，药物可迅速吸收进入体循环，实现速效。

(2)鼻腔粘膜因存在丰富的纤毛，药物可大范围地接触粘膜，大大地增加了药物吸收的有效表面积。

(3)吸收的药物直接进入大循环，避免了药物口服时的首过效应，生物利用度相对较高；

(4)鼻腔部位蛋白酶含量少，蛋白、多肽类生物大分子药物不容易被酶解，可在吸收促进剂的存在下实现较好地吸收；

(5)和注射剂相比，病人可自主性使用，特别是对需要长期用药的慢性疾病或行动不便的老年人，更具优越性，易于被患者接受。

已有单纯的以溶液状态进行鼻腔喷雾给药的报道，但是溶液喷雾给药时，药液很容易以流体状态从鼻腔中流出或者药液容易进入口腔，导致药物流失，生物利用度下降，因此需要寻找一个更合适的给药方式或者给药途径，用以克服单纯以溶液给药的不足。

原位凝胶，又称在位凝胶，是指以溶液状态给药后，在给药部位迅速发生相转变，形成半固体凝胶的一类液体制剂。温度敏感型原位凝胶，其凝胶化机制是通过环境温度的变化而形成的原位凝胶，该系统含有温度敏感型高分子化合物，给药后聚合物溶液因体内外温度的变化而形成非化学交联的凝胶。它在体外呈液体状态，粘度小，通过喷雾给药使药物以雾化形式均匀的分散于鼻粘膜上，在鼻腔的温度环境下，雾滴很快的形成均匀的凝胶，延长药物在鼻腔的停留时间，有利于药物充分吸收，提高了成骨生长肽的生物利用度。

1960年Bouckare等首先报道维生素K可以促进实验性骨折愈合。此后各国学者相继研究维生素K与骨代谢的关系，目前认为，维生素K可增加骨钙素的合成与分泌，是其抗骨质疏松的机理。在本发明中，我们进行了维生素K原位凝胶、成骨生长肽原位凝胶、含有维生素K的复方成骨生长肽原位凝胶鼻喷给药的抗骨质疏松作用，发现维生素K鼻腔给药后，与模型比较，抗骨质疏松作用并不明显，无显著差异，而在成骨生长肽原位凝胶中加入上述相同量的维生素K，鼻腔给药后，成骨生长肽的抗骨质疏松作用比单用成骨生长肽原位凝胶的作用大大提高。

成骨生长肽为多肽类化合物，口服给药会被胃肠道中的酶降解；且对于骨质疏松病人，需要长期用药，注射给药不方便，并且会给病人带来痛苦，病人必须在医生的管理下接受治疗，顺应性差，为此需寻找一种疗效确切、使用更为方便的给药剂型。

发明内容