[发明专利]芳基－3－取代羰基吡啶酮类化合物的用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学和药理学领域，具体而言，本发明涉及一类6-芳基-3-取代羰基-吡啶酮类化合物用于制备抗肿瘤药物和药物组合物的用途。经药理活性测试，该类化合物具有显著抑制体外培养人原髓细胞白血病细胞(HL-60)和小鼠淋巴样瘤细胞株(P388D1)生长的活性，可期待作为防治白血病及其相关肿瘤性疾病药物用途。

背景技术

白血病(leukemia)俗称血癌，是国内十大高发恶性肿瘤之一，属于造血系统的恶性疾病，与一般的癌症较为不同的是，其致病原因仍在于造血组织中某类细胞在骨髓或其它造血组织中异常增殖，并进一步侵犯人体内各内脏组织，导致正常造血细胞受到抑制，临床上产生的症状通常包括发烧、出血、贫血和肝脏、脾脏与淋巴结肿大的情形，依肿瘤发展情形可分为急性与慢性白血病，若再由异常细胞的来源来分类，又可再个别细分为骨髓性与淋巴球性白血病。急性淋巴细胞(淋巴母细胞)白血病是一种危及生命的疾病，其正常情况下能发育为淋巴细胞的细胞发生恶变，并迅速取代骨髓中的正常细胞。该型急性淋巴细胞白血病是儿童最常见的恶性肿瘤，占15岁以下儿童全部肿瘤的25％。多累及3～5岁儿童，亦累及青少年，较少累及成年人。治疗常用数种药物的联合化学治疗，每一剂量的药物在数天或数周内被反复给予。联合化疗方案用药有口服强的松，每周一次长春新碱，以及静脉给予蒽环类抗生素或门冬酰胺酶。慢性髓细胞(髓性，骨髓性，粒细胞性)白血病是骨髓中髓细胞恶变产生大量异常粒细胞的一种疾病。本病可累及任何年龄及性别的人群，但在10岁以下儿童中较少见。慢性骨髓性白血病的治疗，可以通过高剂量化学治疗合并骨髓移植达到目的。羟基脲作为口服药是本病最常用的化疗药物。马利兰对本病亦有帮助，但由于其严重的毒性作用，一般只作为短期用药。然而白血球具有表面抗原，即人类白血球抗原(Human Leukocyte Antigen，HLA)，若没有遇到血缘相近的家属或其它HLA相近的骨髓捐赠者，因为排斥因素的考量，通常不建议接受骨髓移植，而只以化学药物治疗为主。在许多治疗白血病的药物当中，美国食品暨药物管制署(FDA)批准上市的治疗慢性骨髓白血病(CML)的药丸Gleevec(又称为STI-571或imatinib)疗效显著。然而，癌细胞的变异性(Heterogeneity)却似乎克服这种药物带来的影响，服用这种药物愈久，愈容易产生对此药具抗性的癌细胞株，这也因此一度成为科学家急欲解决的问题之一。

除了国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物研制外，传统的细胞毒性抗肿瘤药物仍是癌症治疗中与放疗等手段共同使用的不可或缺的一线治疗措施。在此方面药物化学研究人员的任务是：不断寻找对白血病细胞株有生长抑制活性的细胞毒类化合物，作为先导化合物，争取发现更多高效、低毒的抗肿瘤新药，诸如发现的三尖杉酯碱等一代又一代的治疗白血病药物，并不断取得进展。美国国立癌症研究所NCI公布的业界正在研究中的细胞毒类抗肿瘤新物质有许多已经将近完成临床实验或已经进入市场，如Bristol Myers Squibb研制的Rebeccamycin Analogue(NSC 655649)用于治疗小鼠白血病有效；Glaxo Wellcome推出的鸟嘌呤代谢干扰剂(NSC 686673)用于治疗白血病、T细胞淋巴瘤等。均说明细胞毒类抗白血病药物仍然具有较为广泛的市场和确定的疗效。常用的白血病细胞株药效学评价模型为P388、P388/ADR、CCRF、CEM、K562、MolT4、HL-60等。

哌嗪类化合物具有广泛的药理活性，如常用药：镇静催眠药(Zopiclone)、磷酸二酯酶γ抑制剂(Sildenafil)、抗菌药(Enoxacin、Ciprofloxacin)以及抗真菌药(Ketoconazole、itraconazole)。早期，哌嗪及其哌嗪类衍生物作为抗肿瘤药物进行了广泛的研究[Groszkowski，S.等，J.Med.Chem.1968，11，621.]，近年来许多用于抗肿瘤药物中含有哌嗪片段[Westwell，A.D.Drug Discovery Today 2003，8，229；Boschelli，D.H.等，J.Med.Chem.2001，44，3965]。

发明内容