[发明专利]1－氧－[3－芳基取代－烯丙酰]奎尼酸类化合物及用途

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学、药物化学和药理学领域，具体而言，本发明涉及一类式(I)所示结构的1-氧-[3-芳基取代-烯丙酰]奎尼酸类化合物和其中间体式(II)化合物，即1-氧-[3-芳基取代-烯丙酰]-3，4-氧-异丙叉奎尼酸-1，5-内酯，和它们的可药用盐以及它们的制备方法和医药用途。该类化合物被发现具有降低乙肝病毒表面抗原(HBsAg)表达、抑制乙型肝炎病毒DNA(HBVDNA)复制的功能；可以预期用于制备治疗相关的乙肝病毒感染性疾病药物的用途。

背景技术

病毒感染引起人和动物多种疾病，严重危害健康和生命，约60％的传染病是由病毒引起的。迄今，全世界发现的病毒已经达3000多种，新的病毒不断被发现。20世纪80年代医学家发现的人类免疫缺陷病毒(HIV)所致艾滋病是危害性极大，死亡率很高的传染病。2003年又发现了一种由新的冠状病毒所致严重急性呼吸道综合征(severe acute respiratory syndome，SARS)，具有高度传染性，致死率高。然而目前对病毒性疾病的治疗仍缺乏专属性强的药物，理想的抗病毒药物应是仅干扰病毒的复制而不影响正常细胞的代谢，但是由于病毒和宿主细胞相互作用的复杂性，大多数抗病毒的药物在发挥治疗作用时，对人体易产生毒性。或者药物本身抗病毒作用较低而无法达到抑制的作用。因此，寻找和发现新的选择性高的强效抗病毒药物是世界范围内的研究热点。我们也致力于抗病毒药物的研究。

乙型病毒型肝炎(Hepatitis B)是中国多发和常见重型传染性疾病，其病原体是乙型肝炎病毒(HBV)。全国约1.2亿HBV携带者，每年死于原发性肝癌的15万人中，绝大多数与乙型肝炎感染有关。目前，临床上对HBV病患的治疗方案只能达到抑制HBV复制和继发感染，最主要药物仍是核苷类药物如拉米呋啶(3-TC)、恩替卡韦、阿德福韦(ADV)等，它们虽然能有效地控制病情，但一则售价昂贵，二则长期使用均可出现耐药性，以及不同程度的反跳，三是长期使用核苷类药物出现的较为明显的众所周知的不良作用。所以从民族民间长期使用的药物中发现新的非核苷类乙肝病毒抑制剂有着很大的意义，选择乙肝病毒抑制剂主要的判断指标在于该类新颖的非核苷类药物必须具有对乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBVDNA)和/或乙肝表面抗原(HBsAg)的抑制活性。

单咖啡酰奎尼酸类在植物界分布较广，最常见的是5-氧-咖啡酰奎尼酸，即氯原酸。另外在奎尼酸的1位，3位和4位被咖啡酰基单取代的咖啡酰奎尼酸类化合物也在植物中分离得到，此类化合物与氯原酸一样具有对HIV抑制等活性。5-氧-没食子酰奎尼酸(5-O-galloylquinic acid)是一类生理活性很强的化合物，其被陆续发现和报道出的活性包括：病毒转录酶抑制剂[Medicinal Chemistry Research(1997)，7(3)，168-179]、脂肪酶抑制剂[WO2006022227]、对体外培养小鼠B-16黑色素瘤细胞株之黑色素生成的抑制活性[Saengyak Hakhoechi(2004)，35(2)，157-163]、抗氧化[Free RadicalResearch(2004)，38(1)，97-103；Bioscience，Biotechnology，and Biochemistry(2003)，67(2)，396-401；Phytotherapy Research(1998)，12(3)，159-162]等。1-氧-咖啡酰奎尼酸(1-O-Caffeoylquinic acid)近来也有报道从Foeniculumvulgare分离得到[Parejo I等，Separation and characterization of phenoliccompounds in fennel(Foeniculum vulgare)using liquid chromatography-negative electrospray ionization tandem mass spectrometry，J Agric Food Chem，(2004)，52(12)，3679]。

考虑到抗HIV药物和HBV药物的高同源性，并为寻找更多样的能对乙肝病毒复制产生抑制作用的1-氧-取代酰基-奎尼酸及其类似物，本发明对上述化合物进行了合成和结构改造，即在奎尼酸1位引入与咖啡酰基类似的取代咖啡酰基，再引入五元杂环烯丙酰基和苯甲酰烯丙酰基等。由此制备出一系列1-氧-[3-芳基取代-烯丙酰]奎尼酸类化合物，并测试了其对HBVDNA和HBsAg的抑制活性，据此完成本发明。

发明内容