[发明专利]5－氧－取代苯烯丙酰奎尼酸类化合物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学、药物化学和药理学领域，具体而言，本发明涉及5-氧-[3-取代苯烯丙酰]奎尼酸类化合物以及它们的制备方法，该类化合物被发现具有抑制乙型肝炎病毒DNA(HBVDNA)复制和降低乙肝病毒表面抗原(HBsAg)的表达功能。该类化合物及其可药用盐可以预期用于制备治疗相关的乙型肝炎病毒感染性疾病的药物用途。

背景技术

从认识病毒的第一天起，人类就在不断地寻找抗击病毒的有效武器，但是病毒性疾病的治疗，目前仍缺乏专属性强的药物。临床上常用的药物有如下几类：1、抑制病毒复制的抗病毒药；2、增强机体免疫功能的免疫调节药；3、针对临床症状的止咳、镇痛、退热和消炎等治疗药；4、防止继发感染的抗感染药；5、预防病毒感染的疫苗；6、阻断病毒传播的消毒药。

我国是病毒性肝炎的高发地区，以乙型肝炎病毒HBV感染为主。乙肝病毒携带者超过1.2亿，现有约3000万患者需要治疗，每年因肝病死亡约30万人，至少带来直接经济损失500亿人民币。此外，慢性乙肝病人经5～20年后约有12％可发展为肝硬化，在肝硬化病人中大约20％患者最终发展成肝功能衰竭，约5％发展为肝癌。因此，慢性病毒性肝炎的治疗不仅给国家和患者家庭造成巨大的经济负担，同时也引起就业、升学等严重社会问题。肝炎病毒利用宿主细胞的DNA、RNA及蛋白合成系统进行复制，并将自身的核酸信息整合到宿主细胞的DNA中，与宿主细胞同期复制并在复制过程中不断产生错误而形成变异，上述过程是肝炎病毒重要的分子生物学基础，也是抗肝炎病毒药研制难以形成突破的重要原因。目前临床众多用于慢性病毒性肝炎的治疗药物，包括抗病毒、保肝(抗纤维化)、免疫调控和中草药等仍存在诸多问题。核苷类药物及干扰素为主的药物虽具有一定的抗病毒作用，但其对共价闭环HBVDNA的清除作用尚不确定，停药后易反跳，况且用药后发生不同程度的病毒变异。干扰素临床上有效率仅有30～50％，且与核苷类一样有副作用。从我国辽阔药用资源发掘活性天然产物，研制新型特色抗乙肝病毒药物是寻找具有自主知识产权新药的关键和突破口。

绿原酸(chlorogenic acid)是由咖啡酸(caffeic acid)与奎尼酸(鸡纳酸，quinic acid)组成的一取代的缩酚酸，异名咖啡鞣酸，化学名5-氧-咖啡酰奎尼酸(5-O-Caffeoylquinic acid)，是植物体在有氧呼吸过程中经莽草酸途径产生的一种苯丙素类化合物。绿原酸为众多药材(如金银花、茵陈、杜仲)以及中成药(如复肝宁、双花注射液、粉刺口服液)中抗菌解毒、消炎利胆的主要有效成分，同时是某些中药制剂质量控制的重要指标。

绿原酸是一种重要的生物活性物质，具有抗菌、抗病毒、增高白血球、保肝利胆、抗肿瘤、降血压、降血脂、清除自由基和兴奋中枢神经系统等作用。尤其是在病毒防治领域有重要用途[赵昱等：“咖啡酰奎尼酸类化合物研究进展”，中国中药杂志，2006，31(11)，869-874；李国雄等，Journalof Natural Products，1990，53(3)，587-595；马双成等，药物分析杂志，2005，25(7)，751-755；左建平、赵维民等，“绿原酸、异绿原酸的组合物及它的医学用途”，国家发明专利，公开号：CN 1449753A；左建平、赵维民等，“一类苯丙烯酰奎宁酸酯衍生物、制备方法及用途”；国家发明专利，公开号：CN 1552690A等]。作为对抗病毒药物研究的一部分工作，我们对这类重要的天然产物也进行了研究。

目前绿原酸及其衍生物主要靠从植物中提取而得，但其在植物中含量不高，同时考虑到绿原酸对人有致敏作用，因此本发明的目的在于对这类化合物进行合成和结构改造，合成了一系列5-氧-[3-取代苯烯丙酰]奎尼酸类化合物，并测试了其对HBVDNA和HBsAg的抑制活性，以期寻找对乙肝病毒生长显示抑制作用的先导化合物，从而完成本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新的抗乙肝病毒药物，具体而言，本发明提供了一类具有式(I)所示的5-氧-[3-取代苯烯丙酰]奎尼酸类化合物及其可药用盐：

优选的式(I)化合物选自：

I-a.5-氧-[3-(4-甲氧基苯)烯丙酰]-奎尼酸；

I-b.5-氧-[3-(2，4-二氯苯)烯丙酰]-奎尼酸；

I-c.5-氧-[3-(3，4-二甲氧基甲氧基苯)烯丙酰]-奎尼酸；

I-d.5-氧-[3-(4-溴苯)烯丙酰]-奎尼酸；

I-e.5-氧-[3-(2-乙氧基苯)烯丙酰]-奎尼酸；