[发明专利]一种吉莫斯特晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种吉莫斯特A晶型及其制备方法。 

背景技术

氟特嗪胶囊是日本大鹏药品工业株式会社研制的一种复方抗癌药，由替加氟(Tegafur)、吉莫斯特(Gimeracil)和氧嗪酸钾(Potassium Oxonate)三种成分按照摩尔比1∶0.4∶1的比例组成。氟特嗪胶囊按每粒所含替加氟计，有20mg和25mg两种规格。该药在日本被获准用于胃癌、头颈部癌的治疗。 

氟特嗪胶囊的三种成分中，替加氟为5-氟脲嘧啶(5-FU)的前体药物，服用后在体内转化为5-FU而发挥抗肿瘤作用。5-FU的临床应用已有40多年的历史，至今仍为胃肠道等多种肿瘤的首选药物，但该药仍有一些不足之处，限制了其临床应用，主要表现为：(1)体内半衰期短，呈非线性消除，难以取得客观稳定疗效；(2)毒副反应大，主要为胃肠道和骨髓毒性反应。 

其中氧嗪酸钾可以降低毒副作用，其胃肠道选择性地作用于乳清酸磷酸核糖基转移酶，阻断氟脲嘧啶磷酸化，减少由此产生的胃肠道等毒副反应。 

吉莫斯特可以提高疗效，它为二氢还原酶(DPD)抑制剂，可竞争性地抑制氟脲嘧啶的分解，使氟脲嘧啶在血浆和肿瘤组织中更长时间的保持稳定的血药浓度。狗经口给药替加氟7.5mg/kg，5-FU的AUC为36.6ng.hr/ml；与吉莫斯特合用时，5-FU的AUC为5330.6ng.hr/ml，证明吉莫斯特可提高5-FU的血药浓度150倍左右。 

吉莫斯特(Gimeracil)，也名吉美嘧啶，吉美拉西，学名5-氯-2，4-二羟基吡啶或5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮，结构式： 

报道制备吉莫斯特的方法有很多，例如： 

1、Shin-go Yano Tomoyasu Ohno，and Kazuo Ogawa Convenient and practical synthesis of5-chloro-4-hydroxy-2-(1H)-pyridinone[J].Heterocycles，1993，36(1)：145-148； 

2、Kolder C R，den Hertog H J.Synthesis and reactivity of 5-chloro-4，2-dihydroxypyridine[J].Rec Trav Chim，1953，72：285-295； 

3、Den Hertog HJ，Kolder C R.Migration of halogen atoms in halogeno2derivatives of 2，4-dihydroxypyridine[J].Rec Trav Chim，1953，72：853-858； 

4、Den Hertog H J，Combe W P，Kolder C R.The reactivity of halogen atoms occupying positions 3 and 5 in 2，4-dihydroxypyridine[J].Rec Trav Chim，1953，73：704-708， 

5、郝玲花等.《吉莫斯特的合成》，沈阳药科大学学报，22(6)，2005年11月，420-421。 

上述文献合成吉莫斯特都没有涉及到晶体的研究。 

王浦海等著的文献《吉美拉西多晶型的制备及其鉴定》(中国药物化学杂志，81[18-1]，2008年2月，44-47)以及发明专利申请(申请号200710020907.4，发明名称：5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮晶型及其制备方法和应用，申请日2007.04.03，公开号CN101033211，公开日2007.09.12)发现并得到了吉莫斯特的两种晶型：颗粒状P晶型晶体和短针状L晶型晶体。 

而药理研究表明，不同的晶型其溶解度、溶解速率、保存的稳定性会有差异，有的甚至会产生显著的改变。氟特嗪是口服胶囊制剂，也许会产生显著的影响；即使采用非口服片剂或胶囊的给药方式，有时不同的晶型也会对制药的工艺产生影响，所以在药物的生产过程中对原料药晶型的要求是比较严格的，因此方便而又稳定的获得原料药需要的晶型显得十分重要。