[发明专利]1－氧－取代苯甲酰奎尼酸及其抑制乙肝病毒的药物用途

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学、药物化学和药理学领域，具体而言，本发明涉及1-氧-取代苯甲酰奎尼酸类化合物和其关键中间体以及它们的制备方法和医药用途。该类化合物被发现有抑制乙型肝炎病毒DNA(HBVDNA)复制和降低乙肝病毒表面抗原(HBsAg)的表达功能，因此可以预期用于制备治疗相关的乙肝病毒感染性疾病。 

背景技术

病毒感染引起人和动物多种疾病，严重危害健康和生命，约60％的传染病是由病毒引起的。迄今，全世界发现的病毒已经达3000多种，新的病毒不断被发现。20世纪80年代医学家发现的人类免疫缺陷病毒(HIV)所致艾滋病是危害性极大，死亡率很高的传染病。2003年又发现了一种由新的冠状病毒所致严重急性呼吸道综合征(severe acute respiratory syndome，SARS)，具有高度传染性，致死率高。 

目前对病毒性疾病的治疗仍缺乏专属性强的药物，理想的抗病毒药物应是仅干扰病毒的复制而不影响正常细胞的代谢。但是由于病毒和宿主细胞相互作用的复杂性，大多数抗病毒的药物在发挥治疗作用时，对人体易产生毒性，或者药物本身抗病毒作用较低而无法达到抑制的作用。因此，寻找和发现新的选择性高的强效抗病毒药物是世界范围内的研究热点，我们也致力于抗病毒药物的研究。 

乙型病毒型肝炎(Hepatitis B)是中国多发和常见重型传染性疾病，其病原体是乙型肝炎病毒(HBV)。全国约1.2亿HBV携带者，每年死于原发性肝癌的15万人中，大多数与乙型肝炎感染有关。目前，临床上对HBV病患的治疗方案只能达到抑制HBV复制和继发感染，最主要药物仍是核苷类药物如拉米呋啶(3-TC)、恩替卡韦、阿德福韦(ADV)等，它们虽然能有效地控制病情，但一则售价昂贵，二则长期使用均可出现耐药性，以及不同程度的反跳，三是长期使用核苷类药物出现的较为明显的众所周知的不良作用。所以从民族民间长期使用的药物中发现新的非核苷类乙肝病毒抑制剂有 着很大的意义，而有效的乙肝病毒抑制剂的主要判断指标在于该类新颖的非核苷类药物必须具有对乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBVDNA)和/或乙肝表面抗原(HBsAg)的抑制活性。 

单苯甲酰取代奎尼酸类化合物是一类新型的源自天然产物的先导化合物，其中4-氧-没食子酰奎尼酸被发现具有抑制人DNA聚合酶作用(Biochemical Pharmacology Volume 38，Issue 21，1989，3759-3765)，从而可以应用于抗肿瘤药物的开发中。类似化合物theogallin和奎尼酸(quinic acids)与添加物一同使用可以治疗病毒性疾病如AIDS，HCV，ARDS等(美国专利，US 20060210424)。1995年，台湾学者Chang Chia-wen报道3，4，5-氧-三没食子酰奎尼酸对HIV逆转录病毒的IC₅₀抑制浓度达0.08μM(Chang，C.W.；Lin，M.T.；Lee，S.S.；Liu，K.C.S.C.；Hsu，F.L.；Lin，J.Y.(1995)AntiviralResearch，27，367～374)。 

考虑到抗HIV药物和HBV药物的高同源性，因此本发明对上述化合物进行了合成和结构改造，设计并合成了一系列1-氧-取代苯甲酰奎尼酸类化合物，并测试了其对HBVDNA和/或HBsAg的抑制活性。药理测试结果证明，本发明涉及的苯甲酰奎尼酸及其类似物和重要中间体对乙肝病毒复制产生一定的抑制作用，从而完成本发明。 

发明内容

本发明的目的在于提供一类新的抗乙肝病毒药物，具体而言，本发明提供了一类具有式(I)所示结构的1-氧-取代苯甲酰奎尼酸类化合物， 

式(I)