[发明专利]固体酸为催化剂制备L－薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制备方法

(二)背景技术

L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物(化合物I)是一种重要的手性化合物，广泛应用于手性药物原料拉米夫定(化合物II)及依曲他滨(化合物III)的工业生产，是现代手性化合物合成中的一个重要的手性源化合物。

L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的合成文献报道主要包括：(1)L-薄荷醇与草酰氯酯化后，丁基锡还原(Blanco J.M.et al，Synthesis，1998，11：1590-1592)；(2)L-薄荷醇与丁烯二酰氯酯化后，再臭氧化后而得(Macquarrie D.，WO 9622960)；(3)L-薄荷醇与α-溴乙酰氯酯化后，经与硝酸银成酯，再与醋酸钠反应而得(WhitesellJ.K.et al，J.Org.Chem.，1986，51：4479-4784，Whitesell J.K.et al，Tetrohedron，1986，42(11)：2993-3001)；(4)L-薄荷醇与酒石酸酯化后，高碘酸钠氧化、水合而得(Fernandez F.et al)；(5)L-薄荷醇在浓硫酸的催化下，直接与乙醛酸水溶液脱水酯化，而后经亚硫酸氢钠形成羟基磺酸盐，甲醛水解而得。

上述方法中，方法(1)、(2)、(3)因收率及成本问题没有应用于工业生产。方法(4)、(5)已应用于工业生产。

方法(4)的过程如下：

方法(5)的过程如下：

在方法(4)、(5)中，因方法(4)使用了昂贵的高碘酸钠，成本相对较高，现已少有采用，方法(5)为目前工业生产L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物主要方法。

生产技术中(方法(5))，L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的基本操作为：L-薄荷醇与乙醛酸水溶液，在浓硫酸的催化作用下，用正庚烷等溶剂其沸脱水形成乙酸酯，反应液经水洗后，在一定pH值下经与亚硫酸氢钠反应形成羟基磺酸盐，再用甲醛析出产物。此类方法使用浓硫酸作为催化剂，浓硫酸催化活性高，但在脱水过程中，原料和产物易被氧化，反应复杂，副产物多，后续处理麻烦，产品色泽较深，品质较差，收率达不到要求；并且浓硫酸对设备腐蚀严重，不易分离，存在废酸排放造成环境污染等问题。罗华军等[二羟乙酸L-薄荷酯的制备研究.化学世界，2004年第11期，593-596页]公开了一种L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制备方法，该方法以环己烷为带水剂，通过减压控制回流温度来避免乙醛酸和产物薄荷酯在回流分水过程中的氧化，产物收率由常压回流分水时的64.8％提高至77.6％。但是，仍然没有彻底解决浓硫酸催化剂使用所带来的问题。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一种操作简单、催化剂易分离、减少废酸排放、产物收率高、纯度好的L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案如下：

一种如式(I)所示的L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制备方法，按照如下步骤进行：以环己烷为带水剂，在固体酸的催化下，L-薄荷醇与乙醛酸水溶液加热回流分水，所得反应液A过滤除去固体酸，分离得到的有机相调节pH＝4.9～5.1，加入亚硫酸氢钠水溶液充分反应，所得反应液B经分离得到的水相调节pH＝7.1～7.5，加入甲醛水溶液水解得到所述的L-薄荷醇乙醛酯一水合物；所述的固体酸为固体超强酸或酸性无机盐；所述的固体酸优选下列之一：SO₄^2-/TiO₂固体超强酸，SO₄^2-/Fe₂O₃固体超强酸，S₂O₈^2-/CoFe₂O₄固体超强酸，硫酸氢钠，硫酸氢钾。更优选下列之一：SO₄^2-/TiO₂固体超强酸，硫酸氢钠，硫酸氢钾。最优选SO₄^2-/TiO₂固体超强酸。

本发明所述固体酸催化剂的用量为乙醛酸质量的1～50％，优选为乙醛酸质量的5～15％。

推荐所述乙醛酸、L-薄荷醇、亚硫酸氢钠与甲醛的投料物质的量比为1∶1～3∶1～2∶1～2。