[发明专利]一种多氟代水杨酰胺衍生物及其应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的新物质：5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水杨酰胺衍生物，以及该类化合物在制备抗肿瘤药物，尤其是在抗肝癌、抗白血病药物中的应用。

(二)背景技术

N-取代氟苯水杨酰胺类化合物及其衍生物是一类含氟化合物。由于氟原子半径小、又具有最大的电负性，所形成的C-F键能要比C-H键能大得多，增加了含氟化合物的稳定性；且由于氟原子的体积小，因而常认为是H原子的非经典的电子等排体，易产生拮抗作用，即：不干扰含氟药物与相应细胞受体间的相互作用，能在分子水平代替正常代谢药物，欺骗性地掺入生物大分子，导致致死合成。当药物分子中引入氟原子时，其电效应和模拟效应不仅改变了分子内部电子密度的分布，而且还能提高化合物的脂溶性和渗透性，在生物膜上的溶解性得到增强，促进其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。所以，含氟药物具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点。由于含氟药物具有优良、独特、宝贵的性能，受到了医药研究者和有关公司的青睐。

含氟药物的研究开发，主要集中在含氟芳香、杂环化合物的研究开发上，如5-氟尿嘧啶、双呋啶、氟他胺等具有很好的抗肿瘤活性。因此，对含氟、具有抗肿瘤活性的新化合物研究，具有非常重要的意义。

(三)发明内容

本发明目的是提供一类新的具有抗肿瘤活性的多氟代水杨酰胺类化合物：5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水杨酰胺衍生物，以及该类化合物在制备抗肿瘤尤其是抗肝癌药物和抗白血病药物中的应用。

本发明采用的技术方案是：

5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水杨酰胺衍生物，结构如式(III)所示：

式(III)中Y为-OH或-OCOR，其中R为C1～C6的烷基或取代烷基、C6～C12的芳基或取代芳基；R优选C1～C3的烷基或取代烷基、C6～C8的苯基或取代苯基。所述的取代烷基及取代芳基中的取代基各自为：甲基、乙基、丙基、苯基、对甲苯基、2，5-二甲基苯基、间氯苯基、对氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基等。

优选的，Y为-OH，所述的衍生物为5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水杨酰胺，结构如式(I)所示：

或者，所述的Y为-OCOR，所述的衍生物为5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水杨酰胺羧酸酯，结构如式(II)所示：

式(II)中，R为C1～C6的烷基、C6～C12的芳基。较为优选的，R为C1～C3的烷基、C6～C8的芳基。更为优选的，R为甲基或苯基。

本发明所述化合物可采用本领域熟知的方法制备得到，或者参照CN10102910A中的方法进行制备。

具体的，本发明化合物制备方法可为：以氟苯水杨酰氯(IV)为原料，与4-硝基-3-三氟甲基苯胺在有机溶剂中、0～160℃下进行取代反应，得到所述的结构式(I)所示化合物：5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水杨酰胺。

制备所述的5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水杨酰胺羧酸酯的方法，以羧酰化氟苯水杨酰氯(V)为原料，与4-硝基-3-三氟甲基苯胺在有机溶剂中、0～160℃下进行取代反应，得到所述的结构式(II)所示化合物：5-(2’，4’-二氟苯基)-N-(4”-硝基-3”-三氟甲基苯基)水杨酰胺羧酸酯；其中，R为C1～C6的烷基或取代烷基、C6～C12的芳基或取代芳基。

所述有机溶剂优选为下列之一：C3～C8的酮、C4～C8的醚、C2～C4的腈、C1～C3的卤代烃、C6～C8的芳香烃、C4～C8的烷烃或C2～C5的酰胺。

所述有机溶剂更优选为下列之一：丙酮、乙醚、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、二甲亚砜、苯、环己烷、N，N-二甲基甲酰胺或氯仿。所述的四氢呋喃的质量为羧酰化氟苯水杨酸或氟苯水杨酸质量的4～20倍。

所述原料酰化氟苯水杨酰氯或氟苯水杨酰氯与4-硝基-3-三氟甲基苯胺摩尔数之比优选为1∶0.5～5。

所述酰胺化反应温度优选为在常温下进行，反应时间优选为0.5～5h。