[发明专利]外部凝胶化制备海藻酸钠/壳聚糖缓释微囊的方法

说明书

                          技术领域

本发明公开了一步法乳化外部凝胶化制备海藻酸钠/壳聚糖缓释微囊的方法。

                          背景技术

海藻酸钠/壳聚糖缓释微囊具有良好的生物相容性和机械强度，是一优良的缓释给药系统，广泛应用于药物控释载体、基因运载工具、免疫隔离作用和人工器官、细胞培养微反应器、环境净化等各个方面。目前海藻酸钠/壳聚糖缓释微囊的制备方法主要有喷雾法和乳化法两大类。喷雾法主要采用同轴喷气装置和静电滴定装置，这种方法制备的微囊的粒径较大、微囊球型度和光洁度较差，缓释微囊粒径受注射器针头内径和溶液粘度的限制，微囊是逐滴制备的，且设备复杂，难以规模生产。专利号为01109449.4的中国专利公开了一种乳化/内部凝胶化制备海藻酸钙凝胶珠的方法，其采用以海藻酸钠和难溶钙盐为分散相，液体石蜡为分散介质，失水山梨醇三油酸脂为表面活性剂，以冰醋酸为凝胶引发剂的乳化体系，进行乳化/内部凝胶化反应。该方法制备过程复杂，由于钙盐很难分散均匀，有小部分钙盐颗粒未能与冰醋酸充分反应残留在海藻酸钠钙珠中，微囊化物质易流失，致使包封率降低。钙珠表面液体石蜡不易完全清除，在清洗过程中会大量流失缓释微囊内的包含物、影响包含物的活性。另外，长期服用石蜡会导致人体骨质疏松，20世纪20年代，液体石蜡在医学上作为填充剂，一度被广泛应用，并持续数十年，直至普遍报导该材料易引起石蜡瘤，才停止使用。所以使用石蜡作为分散介质很不合适。采用上述方法要得到海藻酸钠壳聚糖颗粒还需要海藻酸钙胶珠再次跟壳聚糖溶液反应，使制备过程进一步复杂。因此，提高药物包封率和制剂稳定性是海藻酸钠壳聚糖缓释制剂研究中亟待解决的问题。

此外，目前清除缓释微囊表面残留油液的方法大多用到有机溶剂或表面活性剂，该方法很难完全清除缓释微囊表面残留油液，且会大量流失缓释微囊内的包含物或影响包含物的活性。

                          发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一步法乳化外部凝胶化快速制备海藻酸钠/壳聚糖缓释微囊的方法，以提高微囊药物含量和包封率，且使微囊表面基本无油液。

为此，本发明采用如下的技术方案：外部凝胶化制备海藻酸钠/壳聚糖缓释微囊的方法，其特征在于以海藻酸钠溶液为分散相，食用植物油为分散介质，失水山梨醇单油酸脂(span 80)为表面活性剂，经乳化成油包水的小型液滴，用氯化钙壳聚糖溶液引发海藻酸钠溶液的凝胶化反应，生成海藻酸钠/壳聚糖缓释微囊，其表面的残留油液通过一去油装置采用沉淀自漂流方法去除。本发明采用新的分散体系、表面活性剂，以乳化外部凝胶化的方法，制备出球型度好、产量高、表面光洁度高、粒径分布窄的缓释微囊；采用去油装置物理去油，避免了有机物质的使用，减少了制备过程中微囊物质的流失，特别是所载药物的流失，提高了微囊药物含量及包封率。

上述的外部凝胶化制备海藻酸钠/壳聚糖缓释微囊的方法，将质量浓度为0.5％-3％的海藻酸钠溶液分散到按体积比计含有0.5％-2％的失水山梨醇单油酸脂的食用植物油中，水油相体积比在1∶3-1∶8之间；油包水的小型液滴是通过电机搅拌体系来实现的，电机的转速为100r/min-1500r/min，乳化时间为10-30分钟。

上述的去油装置包括由内到外设置的去油池、沉淀池和集油池，所述的去油池内设有一轴接在去油池内壁上的转动柱和一杠杆式摇晃组件，转动柱外包覆一去油刷，转动柱由轻质材料(如POM聚甲醛塑钢)制成，杠杆式摇晃组件包括一摇晃聚油板和一连杆，摇晃聚油板的一端为动力端，另一端为非动力端，摇晃聚油板的中部轴接在去油池内壁上，所述的非动力端连接一重力可调漂浮球，摇晃聚油板的中部轴接在去油池内壁上，一进液管的出口位于摇晃聚油板动力端的上方，连杆的外端连接在转动柱上，集油池上装有一废液排出管。去油刷由软质粗粒化材料(如经过酸基磺酸基、磷酸基等和盐类等处理过的聚酰胺、聚乙烯醇、维尼纶等纤维)制成，不会损坏微囊。

上述的去油装置，进液管的出口处装有角度可调的并排喷嘴，通过调整喷嘴的角度来控制水流的方向。

上述的去油装置，摇晃聚油板的动力端为一半圆形轻质材料板(如耐酸碱耐腐蚀耐冲击高强度铝合金板)，其余部分呈网状结构，用粗粒化材料(如经过酸基磺酸基、磷酸基等和盐类等处理过的聚酰胺、聚乙烯醇、维尼纶等纤维)编织而成，以减轻水对聚油板的阻力。