[发明专利]对映艾里莫芬烷酸及其抑制乙肝表面抗原的医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体而言，本发明涉及从黑紫橐吾中分离得到的两个对映艾里莫芬烷酸组成的混合物及其可药用盐以及药物组合物。该天然产物具有抑制乙肝表面抗原活性，可预期制备治疗乙肝病毒感染疾病和抗乙肝病毒药物中的药物用途。

技术背景

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的传染病。通过血液与体液传播，具有慢性携带状态。本病在我国广泛流行，人群感染率高，在某些地区感染率达到35％以上。据有关资料，肝炎检测阳性的患者已经达到1.89亿，而应就诊未就诊人数(携带者)将近4亿。是当前危害人民健康最严重的传染病之一。乙肝临床表现多样化，易发展为慢性肝炎和肝硬化，少数病人可转变为原发性肝癌。现在乙型肝炎的治疗主要有核苷类药物、保肝类药物和免疫制剂等，但均不能完全控制病情的进展。目前核苷类药物中最常用也是最有效的是拉米夫啶，但其长期使用可导致耐药性，停药后易反跳，这严重影响了药物的疗效。

目前使用的抗病毒药物其实只是病毒复制的抑制剂，并不能直接杀灭病毒和破坏病毒体，否则就会损伤宿主细胞。这些抗病毒药物还存在毒副作用大、易引起病毒基因突变、停药后易反跳等缺点，因此开发新型抗病毒药是当今药物研发领域的当务之急。

橐吾属(Ligularia genus)是菊科的一个小属，全属约130种，绝大多数种类产于亚洲，仅2种分布于欧洲，另有齿叶橐吾[Ligulariadentate(A.Gray)Hara]在英国有栽培或逸生。我国有111种，大部分种类集中于西南地区。本属一些种类的根含橐吾醚、橐吾醚醇、橐吾醇、艾里橐吾醇、橐吾酮、橐吾内酯等化学成分，并以紫苑或山紫苑之名入药。主治支气管炎、哮喘、肺结核、咯血、肝炎等症[S.W.Liu，中国植物志。科学出版社，1989，第4页]。在橐吾属植物中倍半萜的含量较高。人们从该属植物中分得了多种新的倍半萜类化合物，其中不少具有各种各样的生物活性，这对我们进一步寻找新骨架倍半萜以及新的活性靶点，提供了雄厚的物质基础。

黑紫橐吾[Ligularia atroviolacea(Franch.)Hand.-Mazz.]为多年生草本植物。根肉质，多数。茎直立，不分枝，高25-60厘米，被密的黑紫色有节长柔毛，上部近花序处混生白色蛛丝状毛，基部直径3-5毫米，被枯存叶柄纤维包围。小花全部管状，多数，黄色，长6-7毫米，管部长约3毫米，冠毛淡黄色，与花冠近等长。瘦果圆柱形，长约5毫米，光滑。花果期8-12月。产于云南西北部。生于海拔3000-4000米的冷杉林下、高山草地[S.W.Liu，中国植物志。科学出版社，1989，77页，41页]。云南民间用于清热解毒及治疗感冒、咳嗽用。本发明人在对菊科橐吾属植物和菊科千里光属的提取及化学成分研究中，曾经发现其中含有大量的艾里莫芬烷内酯，如近年来发明人发现岩生千里光中的艾里莫芬烷内酯具有对肿瘤细胞HL-60，A549和KB株均有一定的细胞毒性(赵昱等，Chinese Chemical Letters，2002年，13卷第4期，333-334页)。此外，本发明人还报道了鸡足千里光的几个艾里莫芬烷内酯也对KB肿瘤细胞株和A549细胞株有一定的细胞毒性(赵昱等，ChineseChemical Letters，2002年，13卷第8期，754-757页；赵昱等，ChineseChemical Letters，2005年，16卷第3期，362-364页)。但是，对于黑紫橐吾的化学成分研究和生物活性研究尚少见报道。黑紫橐吾的化学成分研究至今只有一篇文献报道[R.Hanai等，Chemical and geneticstudy of Ligularia tongolensis，Ligularia cymbulifera andLigularia atroviolacea in the Hengduan mountains of China.Bulletin Chemical Society of Japan，2005，78，1302-1308]，作者使用薄层层析TLC检出其中主要成分为Ehrlich反应呈阳性的化合物，而这些化合物由于稳定性差而难于分离，所以作者采用液相层析与质谱联用(LC-MS)以及液相层析与核磁共振波谱联用(LC-NMR)等技术结合1H-1H COSY以及HSQC等二维波谱技术手段鉴定出其中三个主要成分为呋喃雅槛蓝烷倍半萜：3β-当归酰基-呋喃并艾里莫芬烷-15，6α-内酯、3β，6β-二当归酰基-呋喃并艾里莫芬烷-15酸和3β-当归酰基-6β-(3-甲基丁酰基)呋喃并艾里莫芬烷-15酸。而迄今，尚未见科研人员对该植物进行深入以及系统的化学和药理活性研究，因此选用该植物进行化学成分和有关的药理活性研究，是一种比较理想的选择，不仅可以填补历史空白，还可以为以后更进一步的研究提供事实依据。