[发明专利]一种盐酸帕洛诺司琼的晶型及其制备方法有效

专利信息
申请号: 200810059527.6 申请日: 2008-01-24
公开(公告)号: CN101255157A 公开(公告)日: 2008-09-03
发明(设计)人: 陈学军;张海欧;李勇;徐飞虎;孙汉栋 申请(专利权)人: 杭州九源基因工程有限公司;杭州海达医药化工有限公司
主分类号: C07D453/02 分类号: C07D453/02;A61K31/473;A61P1/08
代理公司: 浙江杭州金通专利事务所有限公司 代理人: 徐关寿
地址: 310018浙江省杭州*** 国省代码: 浙江;33
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摘要:
搜索关键词: 一种 盐酸 帕洛诺司琼 及其 制备 方法
【说明书】:

技术领域

本发明涉及盐酸帕洛诺司琼的晶型、其制备方法和含有这些晶型的药物组合物。

发明背景

盐酸帕洛诺司琼(Palonosetron hydrochloride,商品名Aloxi)是由瑞士Helsinn公司开发的选择性5-HT3受体拮抗剂,化学名为:(3aS)-2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-2,3,3a,4,5,6-六氢-1-氧代-1H-苯胼[de]异喹啉盐酸盐,其分子结构式如下。2003年7月25日该产品获美国食品与药物管理局(FDA)批准,用于治疗中度或高度致呕性化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐。

盐酸帕洛诺司琼是第4个获批准的5-HT3受体拮抗剂。帕洛诺司琼的一个重要特性是半衰期长,约有40个小时,而其它5-HT3受体拮抗剂的半衰期只有数小时。而且,帕洛诺司琼能选择性的结合到5-HT3受体上,具有较强的亲和性,与受体的亲合力几乎是其它5-HT3拮抗剂的100倍。

最早报道盐酸帕洛诺司琼合成的文献是美国专利US5202333,该专利公开了盐酸帕洛诺司琼的制备方法及含盐酸帕洛诺司琼的药用组合物在治疗放化疗引起的呕吐、疼痛、胃肠道紊乱等中的应用。另外在美国专利US5510486中公开了一种新的盐酸帕洛诺司琼的合成工艺。有关盐酸帕洛诺司琼的合成还可参考文献Synthesis,1996,7:816-818。

但是,上述这些文献均未提及盐酸帕洛诺司琼的晶型及制备方法,更未提及有关晶型的光谱特性。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸帕洛诺司琼的新晶型、其制备方法和含有这些晶型的药物组合物。

本发明公开了盐酸帕洛诺司琼的两个新晶型,以下称之为A型和B型。所述A晶型在使用Cu-Kα辐射条件(λ=)、在布拉格2θ角为0-50°时的粉末X射线衍射具有如下特征峰:用晶面间距(d)表示为

所述B晶型在使用Cu-Kα辐射条件(λ=)、在布拉格2θ角为0-50°时的粉末X射线衍射具有如下特征峰:用晶面间距(d)表示为

所述帕洛诺司琼A或B晶型以KCl压片法测红外吸收光谱,其吸收峰类似。所述A型在约3025cm-1;2924cm-1;2861cm-1;2508cm-1;2456cm-1;1647cm-1;1591cm-1;1408cm-1;769cm-1处有吸收峰。所述B型在约3023cm-1;2924cm-1;2861cm-1;2453cm-1;1647cm-1;1590cm-1;1408cm-1;768cm-1处有吸收峰。

采用Perkin Elmer Diamond Differential Scanning CalorimeterAutosample设备对A和B晶型进行差热分析,温度范围为50℃-350℃,加热速度为10℃/分,结果显示A和B晶型的DSC图谱类似,A晶型在320.678℃附近有吸热峰,B晶型在320.68℃附近有吸热峰。

本发明还公开了制备盐酸帕洛诺司琼的A晶型和B晶型的方法,这两种方法简单易行,适合用于工业化生产,并且生成晶型得率高。

A晶型一般可通过如下方法制备:

(1)将盐酸帕洛诺司琼置于10-30倍帕洛诺司琼重量体积的异丙醇和水的混合溶剂中;

(2)加热溶解后,再加热蒸发约10%-35%左右的溶剂体积或再加入5-10倍帕洛诺司琼重量体积的异丙醇;

(3)冷却,析晶,过滤,80-90℃真空干燥4-6小时,收集结晶物。

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