[发明专利]异喹啉-3-甲酰氨基酸苄酯及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及具有抗肿瘤活性的异喹啉-3-甲酰氨基酸苄酯或其药物可接受的盐，还涉及其制备和应用。

背景技术

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和药物治疗(化学治疗)。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。

发明内容

本发明提供以下通式I的异喹啉-3-甲酰氨基酸苄酯，或其药学可接受的盐

通式I

其中，AA是丙氨酸(Ala)、甘氨酸(Gly)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、缬氨酸(Val)、苯丙氨酸(Phe)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、酪氨酸(Tyr)、苄氧基天冬氨酸(Asp(OBzl))、苄氧基谷氨酸(Glu(OBzl))、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、蛋氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)、色氨酸(Trp)、组氨酸(His)或赖氨酸(Lys)。

本发明还提供了制备上述通式I化合物的方法，，该方法可以以已知的化合物作为原料来进行。

本发明的制备方法包括：通过异喹啉-3-羧酸与相应的AA-OBzl偶联从而制得通式I化合物。

其中，偶联可以在二环己基羰二亚胺(DCC)、N-羟基苯并三唑(HOBt)和N-甲基吗啉存在下进行。

其中，作为原料的异喹啉-3-羧酸可以商购获得，也可以通过3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸氧化得到。3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸可以商购获得，也可以从苯丙氨酸与甲醛进行Pictet-Spengler缩合制得。

作为本发明制备方法的一个优选实施方式，提供包括以下步骤的优选方法：

(1)在浓盐酸存在下苯丙氨酸与甲醛进行Pictet-Spengler缩合制备3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；

(2)在DMF和高锰酸钾存在下将3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸氧化为异喹啉-3-羧酸；

(3)在二环己基羰二亚胺(DCC)、N-羟基苯并三唑(HOBt)和N-甲基吗啉存在下异喹啉-3-羧酸与AA-OBzl偶联制备相应的通式I的异喹啉-3-甲酰氨基酸苄酯。

上述优选方法参照以下线路图A进行说明：

其中，AA定义如上所述；各步骤的反应条件如下：i)甲醛和浓盐酸；ii)DMF和KMnO₄；iii)AA-OBzl(其中，AA的定义如上所述)、DCC、HOBt和NMM。

本发明提供的通式I的异喹啉-3-甲酰氨基酸苄酯或其药学可接受的盐具有良好的抗肿瘤效果，可以用来制备抗肿瘤药物，例如化疗药物。

本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述通式I的异喹啉-3-甲酰氨基酸苄酯或其药学可接受的盐，还包括药学可接受的载体和/或赋形剂。

具体实施方式

以下通过具体实施例来进一步描述本发明，本发明的特点和有点会随着这些描述而更清楚。但这些实施例仅仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。

实施例1异喹啉-3-羧酸的制备

将10g(0.046mmol)3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸溶于200ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中。在冰浴下分多次往溶液中加5g(0.032mmol)KMnO₄。反应混合物在室温反应100h，TLC(CCl₃∶CH₃OH＝5∶1)显示3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸消失。反应混合物减压浓缩至干。残留物用蒸馏水反复磨洗，得8.1g(83％)标题化合物，为黄色固体。

ESI-MS(m/e)174[M+H]⁺。¹HNMR(DMSO)δ/ppm＝10.81(s，1H)，9.52(s，1H)，8.43(s，1H)，7.5(m，4H)。¹³C-NMR(DMSO)δ/ppm＝164.9，152.3，143.5，136.2，127.2。

实施例2异喹啉-3-甲酰丙氨酸苄酯的制备