[发明专利]一种头孢丙烯制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗生素药物的制备方法，尤其涉及一种以7-ACA(7-氨基头孢烷酸)为起始原料，合成抗生素药物头孢丙烯的工艺。

背景技术

头孢丙烯(cefprozil)，化学名为(6R，7R)-7-[(2R)-氨基(4-羟苯基)乙酰胺基]-8-氧代-3-(1-丙烯基)-5-硫代-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，药用为一水合物，是美国百时美施贵宝公司研制的头孢菌素类广谱抗菌药，对G⁺、G^-菌和厌氧菌的抗菌活性均很强，对G⁺菌活性尤为突出。

目前，已报道的合成头孢丙烯的方法基本是采用GCLE、GCLH路线，如美国专利US4694079、中国专利公开号CN101024649、《头孢丙烯的合成》-中国医药工业杂志.2004，35(7)：388等。主要路线如下：

以GCLE或GCLH为原料合成头孢丙烯，总收率偏低，其中《头孢丙烯的合成》一文中采用的方法总收率仅为16.4％。而且GCLE、GCLH国内货源紧缺，价格较高。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的头孢丙烯制备方法，此工艺克服了现有头孢丙烯制备方法中收率低，质量不稳定且原料难求的问题，显著提高了收率，降低了成本，工艺路线简单，完全满足工业化生产的。

本发明是以7-氨基头孢烷酸即7-ACA为起始原料，通过若干步反应得到头孢丙烯产品的方法，该方法包括以下步骤：

1)在-15～65℃内、醚类溶剂下，7-氨基头孢烷酸即7-ACA(I)在催化剂存在下经硅烷化保护，碘化试剂取代，与三苯基磷进行叶立德(Ylide)反应得7-三甲基硅基氨基-3-三苯基磷亚甲基-4-头孢烷酸三甲基硅基酯(II)；

2)化合物(II)在有机碱金属化合物催化下，与乙醛进行丙烯化(Wittig)反应，得到丙烯化产物7-三甲基硅基氨基-3-(丙-1-烯基)-4-头孢烷酸三甲基硅基酯(III)；

3)在溶剂存在下，化合物(III)与D-对羟基苯苷氨酸邓钾盐及助剂进行反应得到化合物(6R，7R)-7-[(2R)-2-乙酯基-1-甲基-乙烯氨基(4-三甲基硅氧基苯基)乙酰胺基]-8-氧代-3-(1-丙烯基)-5-硫代-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三甲基硅基酯(IV)；

4)化合物(IV)经水解脱去保护基，后处理得头孢丙烯。

其中，步骤1)中所述的醚类溶剂为乙醚、二甲醚、甲乙醚、正丙醚、异丙醚、乙丙醚或正丁醚等，或其中任意两种或两种以上的混合物。

步骤1)中所述的硅烷化保护剂为三甲基硅基二乙基胺、六甲基二硅醚、N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺(BSA)、双(三甲基硅基)脲(BSU)、N，O-双(三甲基硅基)三氟乙酰胺等，或其中两种或两种以上的混合物。

步骤1)中所述催化剂为咪唑及其衍生物，其摩尔用量为7-ACA的摩尔量的1％～100％。

步骤1)中所述碘化试剂为三甲基碘硅烷、碘化锂、碘化钠、碘化钾等，或其中两种或两种以上的混合物。

步骤1)中反应温度范围为-15～65℃，优选范围为0～40℃。

步骤2)中所述有机碱金属化合物为苯基锂、苯基钠、苯甲基锂、苯甲基钠、苯甲酸锂、苯甲酸钠、苯乙酸锂、苯乙酸钠等，或其中两种或两种以上的混合物，优选的为苯基锂或苯甲基锂。

步骤2)中反应温度范围为-20～20℃，优选范围为0～10℃。

步骤3)中所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、苯、甲苯中的一种或两种或两种以上的混合物。优选的为二氯甲烷、DMF或丙酮。

步骤3)中所述助剂为氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸异丙酯、溴甲酸乙酯、溴甲酸甲酯、溴甲酸正丙酯、溴甲酸异丙酯、甲基磺酸、乙基磺酸、正丙基磺酸、异丙基磺酸、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、N-正丙基吗啉、N-异丙基吗啉中的一种或多种混合。优选的为氯甲酸乙酯、甲基磺酸和N-甲基吗啉。

步骤3)中反应温度范围为-100～0℃，优选为-80～-50℃。

步骤4)中所述的水解脱去保护基的方法是指采用能在水中生成氢离子的物质使保护基团或一些支链脱去的方法，这些物质包括盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、氢溴酸、甲酸等，或其中两种或两种以上的混合物。优选的为盐酸。