[发明专利]吲哚－2,3－二酮在制备抗菌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及吲哚-2，3-二酮(MW147，indole-2，3-dione)在制备抗菌药物中的应用。

背景技术

现有的大多抗菌药物存在特异性低、毒性大、易耐药等缺点，而且大多数抗菌西药价格昂贵。从海洋生物次生代谢产物中已筛选出大量抗菌活性成分，但临床应用的先导化合物仍较少。头孢菌素是第一次世界大战后，从意大利海岸污水中发现的顶头孢霉真菌中分离出来的，以此为基础，研制出了一系列的半合成头孢菌素类抗生素。氨基糖苷8510-I、小诺霉素等抗生素均是从海洋生物中分离得到的。对大量的海洋动物提取物进行抗细菌实验表明，鲍鱼、牡蛎、硬壳蛤和某些腹足动物提取物中的大分子化合物，在体内、体外均显示出抗菌活性。

吲哚-2，3-二酮是来自于龙虾并维持其生存所必需的一种天然海洋活性物质，现已证明它也是存在于海洋生物、中药青黛和人体内的天然活性物质。MW147是成分单一的橙红色有机天然物质，化学结构明确，其单体已可合成，结构式为：

吲哚-2，3-二酮

本发明人从事海洋活性物质吲哚-2，3-二酮的综合开发利用研究，长期研究和大量试验结果表明，吲哚-2，3-二酮具有良好的抗菌作用，并且其毒性低，副作用小，在制备抗菌药物方面有良好的应用前景。吲哚-2，3-二酮作为一种结构明确的天然海洋活性物质，毒性低，具有良好的抗菌消炎作用，这是目前人工合成抗菌药物所不具有的优点，有着巨大的新药开发价值。

发明内容

本发明的目的是提供吲哚-2，3-二酮在制备抗菌药物中的应用。

所述的吲哚-2，3-二酮为天然产物或人工合成产品。其纯化方法包括：用超纯水和无水乙醇按1∶1-8比例混合，加入天然或人工合成的吲哚-2，3-二酮，在磁性搅拌器中缓慢加热至溶解，然后逐渐冷却呈针形橘红色结晶，加热温度为50-80℃，滤去上清液，按上述方法重复纯化1-3次，以减少重金属离子，其结晶纯度达99％；将经纯化的吲哚-2，3-二酮研磨成粉末过80目筛，与药用淀粉按1∶1-10重量比例混匀制成50或100mg规格的胶囊。或将经纯化的吲哚-2，3-二酮研磨成粉末过80目筛，按湿法制粒工艺制成50或100mg规格的片剂。

服用方法：抗菌治疗时可用胶囊或片剂，每人每日300mg，可分2-3次饭后服用。

本发明人首先证明了吲哚-2，3-二酮具有有效抑制和杀灭细菌的作用。已完成临床前在大鼠的急性和慢性毒理和药理学研究，对血液生化和心、肝、脾、肺、肾、生殖等二十种组织进行病理切片检测，完成了长期口服给药的安全性评价。结果如下：

1、体外抗菌试验结果显示，吲哚-2，3-二酮最低抑菌浓度(MIC)在大肠杆菌及金黄色葡萄球菌均为750μg/ml，其最低杀菌浓度(MBC)在大肠杆菌及金黄色葡萄球菌均为3000μg/ml。

2、体内抗菌试验结果显示，25mg/kg吲哚-2，3-二酮可使大肠杆菌和金黄色葡萄球菌导致的小鼠死亡率降低40％。

3、吲哚-2，3-二酮小鼠急性毒性LD50为1091±359mg/kg，ig；在Wistar大鼠6个月长期毒性试验证明：吲哚-2，3-二酮对进食情况及行为活动等无影响，血液生化学等指标未见异常，在22种脏器和组织的病理组织学观察也未见异常，说明吲哚-2，3-二酮毒性低。

具体实施方式

选用天然或人工合成的吲哚-2，3-二酮，对其进行纯化。纯化方法包括：用超纯水和无水乙醇按1∶1-8比例混合，加入人工合成的吲哚-2，3-二酮，在磁性搅拌器中缓慢加热至溶解，然后逐渐冷却呈针形橘红色结晶，加热温度为50-80℃，滤去上清液，按上述方法重复纯化1-3次，以减少重金属离子，其结晶纯度达99％；将经纯化的吲哚-2，3-二酮研磨成粉末过80目筛，与药用淀粉按1∶1-10重量比例混匀制成100mg规格的胶囊。或将经纯化的吲哚-2，3-二酮研磨成粉末过80目筛。按下述方法制成100mg(规格是指吲哚-2，3-二酮的含量，而不是片剂或胶囊的总重)规格的片剂。

实施例1：制剂的制备

片剂的制备

吲哚-2，3-二酮    100mg

乳糖       100mg

淀粉       295mg

硬脂酸镁   5mg

共         500mg

各自称量出上述各种成分，将吲哚-2，3-二酮结晶粉碎过80目筛的粉末、乳糖、淀粉混合，用湿式法制粒，干燥，整合后与硬脂酸镁混合，压片，制成每片重量500mg的片剂。

胶囊的制备