[发明专利]5－烷基取代吲哚衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及吲哚衍生物，具体涉及5-烷基取代吲哚衍生物及其制备方法。

技术背景

吲哚及其衍生物是一种重要的杂环类精细化工中间体，广泛用于医药、农药、香料、食品、饲料添加剂、染料等领域。近年来医药、农药品的合成原料正趋向选择杂环类化合物，主要由于杂环类化合物独特的结构而显示的独特的高效生理活性，满足了生物多样性对新型医药和农药的需求，倍受世人瞩目。然而作为重要新型高效的医药和农药的中间体，至20世纪50年代前，含吲哚结构的药物不多，但到目前为止，临床应用的含吲哚结构的药物已有100多种，包括解热镇痛药、兴奋药、降压药、血管扩张药、抗组胺药，以及可以治疗心血管疾病、糖尿病和肺癌等的药物。而且许多天然药物中含有吲哚结构，随着科技的发展，作为重要的药物中间体，吲哚衍生物新产品不断地被开发，使得吲哚的应用越来越广，随着对吲哚需求量的不断增加，无疑地，这引起了人们对吲哚衍生物的合成给予越来越足够的重视。

5-烷基取代吲哚衍生物，在许多天然产物和相应具有生物活性化合物重要骨架的构筑方面有重要的作用，然而目前关于其合成方法的研究较少且主要采取以下几个传统的合成方法。1)Fisher(费歇尔)方法是合成吲哚及其衍生物的最普遍的方法之一。它以Al₂O₃为催化剂，使醛的苯腙在苯溶剂中发生脱氨缩合反应，形成吲哚环。反应过程中经历了一个类似Claisen重排的历程。该反应在320℃~330℃下进行，并通入CO₂(120L/h)，苯的用量为苯腙的两倍。2)Reissert方法是将邻硝基甲苯和草酸二乙酯反应所生成的酯水解成酸，然后还原脱水闭环得到吲哚-2-羧酸，在经过脱羧为吲哚，改法主要缺点为产率低。3)L-B方法是用邻硝基甲苯与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在非质子溶剂DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中发生反应，缩合成邻硝基β-二甲基氨基苯乙烯，再还原缩合成吲哚环。4)金属辅助有机转移法为有机金属为催化剂，如Pd(Ph₃P)₄、PdCl2、RuCl₂(PPh₃)₃等进行的C-C和C-N偶合反应。然而以上几种合成方法存在一些缺点：如合成路线较长、产率低、原料昂贵、反应条件苛刻等。

由于在5-烷基取代吲哚化合物中，异丙基特殊的空间结构和电子效应，可作为医药中间体及生物活性化合物重要骨架的构筑，同时其合成也比较困难。

发明内容

本发明的目的是提供一种5-烷基取代吲哚衍生物及其制备方法。

本发明提供的一种5-烷基取代吲哚衍生物，其化学名称为5-异丙基吲哚，结构式如下：

本发明提供的一种5-烷基取代吲哚衍生物的制备方法，包括如下步骤：

1)、以4-异丙基苯胺为原料，经重氮化，与乙基-2-甲基-乙酰乙酯和KOH成环反应，得到5-异丙基吲哚-2-羧酸乙酯(II)；反应方程式如下：

2)、将5-异丙基吲哚-2-羧酸乙酯溶解在95％的乙醇中，经KOH脱酯，醋酸酸化，得到5-异丙基吲哚-2-羧酸(III)；反应方程式如下：

3)、将5-异丙基吲哚-2-羧酸加入高沸点溶剂中，经亚铜盐脱酸，得到5-异丙基吲哚(I)；反应方程式如下：

所述步骤1)中，是在冰水浴下将4-异丙基苯胺重氮化，然后将上述重氮溶液加入乙基-2-甲基乙酰乙酯、95％乙醇、KOH及碎冰的混合体中，室温下搅拌反应0.5～1.5h，经乙醚萃取、干燥、除去乙醚，得到中间体油状物；再将经无水氯化氢气体饱和的无水乙醇溶液加入上述油状物中，经乙醚萃取、干燥、除去乙醚，重结晶得到5-异丙基吲哚-2-羧酸乙酯；

其中，各反应物用量摩尔比分别为：4-异丙基苯胺∶乙基-2-甲基乙酰乙酯∶KOH＝1∶1.0～2.0∶5.0～9.0。

所述步骤2)中，是将5-异丙基吲哚-2-羧酸乙酯溶解在95％的乙醇中，再将KOH溶液加入其中，加热搅拌至溶液变清，冷却，经冰醋酸酸化后倒入冰水中，过滤，洗涤得5-异丙基吲哚-2-羧酸。

其中，反应物用量摩尔比为5-异丙基吲哚-2-羧酸乙酯∶KOH＝1∶6～10。

所述步骤3)中，在氮气保护下，将5-异丙基吲哚-2-羧酸和亚铜盐加入高沸点溶剂中，加热到180～230℃，反应3～8h后，经柱色谱或活性炭多次脱色，重结晶，得到5-异丙基吲哚；