[发明专利]一种外消旋氨基酸的拆分方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种手性化合物的拆分方法，特别涉及亮氨酸和异亮氨酸的拆分方法。

背景技术：

亮氨酸(leucine，简称Leu)化学名为2-氨基-4-甲基戊酸，是一种支链氨基酸，在亮氨酸的两种旋光异构体中，L-亮氨酸是一种人体必须氨基酸，广泛用于食品、饮料及饲料添加剂的应用，还可以用于制备各种氨基酸注射液并广泛用于改善手术前后病人的营养状况及对大面积烧创伤、严重感染、严重肝部疾病，肾功能不全患者的营养支持治疗。而D-亮氨酸则是一种重要的手性中间体。异亮氨酸也是一种支链氨基酸，L-异亮氨酸是人体必需氨基酸的一种，主要用于L-异亮氨酸主要用于配制复合氨基酸制剂，特别是应用于高支链氨基酸输液，D-异亮氨酸是抗菌素——抗菌肽的成分之一，也用于手性合成。

目前，L-亮氨酸与L-异亮氨酸主要采用生物发酵法或蛋白质水解法制备，D-亮氨酸与D-异亮氨酸的制备方法目前采用从多肽类抗生素如短杆菌肽、多黏菌素水解制备的方法。生物发酵法生产周期长，收率低，并且发酵废液对环境造成的污染比较大。而采用蛋白质或多肽水解法制备主要采用沉淀法、离子交换法等几种方法，其中沉淀法主要是用一些有机磺酸将亮氨酸从水解液中沉淀出来，由于沉淀剂价格昂贵且回收不完全致使提取成本提高，而沉淀剂由于具有一定毒性，母液的排放对环境有一定的污染，离子交换法存在着生产周期长，产量小、产品纯度不高、生产成本较高等缺点。

发明内容：

为克服现有技术中的缺陷，本发明提供了一种新的亮氨酸与异亮氨酸化学拆分方法，采用手性拆分剂二苯甲酰-L-酒石酸(L-DBTA)或二苯甲酰-D-酒石酸(D-DBTA)按照以下工艺步骤进行操作：

(1)将外消旋氨基酸(DL-Amino Acid，DL-AA)溶于溶剂稀酸中，升温至完全溶解后按外消旋氨基酸与加入手性拆分剂摩尔比为1∶0.5～1∶2.5的比例加入手性拆分剂D-DBTA或L-DBTA，60～100℃下反应1～4h，冷却至室温或更低，过滤得到滤饼即D-AA·D-DBTA盐或L-AA·L-DBTA盐，滤液保留。

(2)将步骤(1)得到的滤饼加入到稀盐酸溶液中，升温至75～100℃反应1～4小时，搅拌并缓慢冷却至室温或更低，过滤得到手性拆分剂D-DBTA或L-DBTA。滤液蒸干后溶于水和/或低级醇溶剂中，用碱中和调pH至5.5～6.5，将析出晶体过滤、干燥即得D-AA或L-AA

(3)将步骤(1)所得到的滤液蒸干后溶解于水和/或低级醇溶剂中用碱中和调pH至5.5～6.5，将析出晶体过滤、干燥得到相应的L-AA或D-AA。

工艺路线图如下：

或者

所述的外消旋氨基酸(DL-AA)为外消旋亮氨酸(DL-Leu)或外消旋异亮氨酸(DL-Ile)所述的步骤(1)所用溶剂稀酸为稀强酸，优选为稀盐酸或稀硫酸，所述稀酸的浓度为0.1～1mol/L，所述的溶剂稀酸中氢离子与DL-AA的摩尔比为1∶0.5～1∶1。

所述的步骤(2)所用的稀盐酸优选浓度为0.5～6mol/L，特别优选为0.5～3mol。所述的稀盐酸与D-DBTA或L-DBTA的摩尔比1～6∶1。

所述的步骤(2)和步骤(3)中的低级醇为C₁～C₄的脂肪醇，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或几种，所述的溶剂特别优选水与甲醇或乙醇的混和溶剂，水与醇的体积比优选为0～5∶5，所述步骤(2)和步骤(3)中所用的碱可以包括但不仅限于氨气、氨水、三乙胺、碳酸铵、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。优选氨水、三乙胺、5～40％重量百分比的氢氧化钠溶液中的一种或几种。

采用本发明所述的工艺方法拆分DL-AA时D-AA和L-AA的收率均可达到70％以上，光学纯度大于98％，并且与现有技术相比，由于在步骤(2)中采用了用稀盐酸处理氨基酸与手性拆分剂所成盐的方法预回收了手性拆分剂DBTA，从而使手性拆分剂的回收率也达到75～90％，大大提高了整个拆分工艺方法的经济性，使其更适用于工业化生产。

具体实施方式：

外消旋亮氨酸(DL-Leu)、外消旋异亮氨酸(DL-Ilu)，均购自上海康达氨基酸厂，含量≥99％，比旋度0°。本实施例中所述比旋度测量方法均参照中国药典2005版中公开的方法。

实施例1-1