[发明专利]一种新的屈螺酮类似物的治疗更年期综合症的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种以作为孕激素的屈螺酮类似物为活性成分的用于制备激素替代疗法(HRT，hormone replacement therapy)药物组合物。 

背景技术

屈螺酮(Drospirenone，DRSP)是一种17α-螺甾内酯的衍生物，是一种人工合成孕激素，和孕酮类似，与孕激素受体、盐皮质激素受体有高度的亲和力，与雄激素受体及糖皮质激素受体亲和力很低，不与雌激素受体结合。它综合了孕激素、抗盐皮质激素及抗雄激素的药理学特性，这使DRSP的生化和药理性能与天然的孕激素十分相似，具有其他合成激素所不具备的孕酮活性。因此屈螺酮被用于治疗更年期综合征，欧盟和美国也已经分布于2003年和2004年批准了德国schringAG生产的，由0.5mg DRSP和1mgE2(estradiol，雌二醇)组成的，商品名为Angeiq的用于治疗更年期综合征的口服制剂。在中国专利申请CN200580048680.3公开了化学式(I)的一种屈螺酮的类似物——18-甲基-6α，7α-15β，16β-二亚甲基-3-氧代-19-去甲-17-孕-4烯-21，17-内酯： 

该申请还公开了包括式(I)化合物内的一系列通式化合物具有比屈螺酮更高的促孕素受体亲和性，然而在该申请中，并未具体给出式(I)化合物与屈螺酮相比的促孕素受体亲和性数据，并且在该申请中仅给出了通式化合物在避孕药剂中的日剂量为0.1-20mg，从现有技术中得知，更年期综合症的治疗主要是采用激素替代疗法(HRT)，在该疗法中主要是采用雌激素和孕激素进行治疗，其中雌激素作用是改善更年期综合症症状，防治骨质疏松，降低心血管疾病发生率，但研究同时表明，单纯服用雌激素会显著增加患子宫内膜癌和乳腺癌的风险，因此在临床上经常采用同时服用适量孕激素的方法来预防这些副作用的发生。因为孕激素本身也具有一定副作用，如抑郁、易怒、乳腺痛和浮肿，因此在临床使用时需要精确的确定孕激素的剂量以在达到治疗效果的同时避免副作用的发生。 

发明内容

为了克服现有技术中的缺陷，在对式(I)化合物的研究中，我们出人意料地发现了该化合物的最适合的作为人或灵长类激素替代疗法(HRT)治疗药物的日剂量。 

我们提供了一种以式(I)化合物为活性成分的药物组合物，该组合物由作为第一种活性成分的式(I)化合物和作为第二种活性成分的一种或几种的雌激素以及一种或几种可药用的载体或赋形剂构成，其中式(I)化合物的含量相当于1μg/kg～5μg/kg的日剂量，合成雌激素的含量相当于10μg/kg～40μg/kg的日剂量。 

本发明所述的药物组合物优选式(I)化合物含量相当于1μg/kg～3μg/kg的日剂量。 

本发明所述的药用组合物还优选作为第二种活性成分的为雌激素的含量相当于10μg/kg～30μg/kg的日剂量。 

特别优选作为第二种活性的雌激素的含量相当于20μg/kg的日剂量。 

本发明所述的药用组合物还优选所述的式(I)化合物的含量相当于1μg/kg的日剂量，所述雌激素的含量相当于20μg/kg的日剂量。 

本发明所述的药用组合物还优选所述的式(I)化合物的含量相当于3μg/kg的日剂量，所述雌激素的含量相当于20μg/kg的日剂量。 

本发明所述药用组合物优选在制备人用避孕药中的应用，计算剂量时人体重以50kg计。 

本发明所述的药用组合物中，所用的雌激素作为优选，如雌二醇(EE)、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、炔雌醇、雌酮、雌三醇、琥珀酸雌三醇和结合雌激素，包括结合马雌激素，如硫酸雌酮、17β-雌二醇硫酸酯、17-α雌二醇硫酸酯、硫酸马烯雌酮、17β-二氢马烯雌酮硫酸酯和17α-二氢马烯雌酮硫酸酯或它们的混合物，优选雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、硫酸雌酮或它们的混合物，特别优选雌二醇、戊酸雌二醇，最优选雌二醇。 

本发明所述的药物组合物还可以用于制备治疗绝经前、绝经期和绝经后综合征的药物，以及用于制备激素替代治疗(HRT)的药物。