[发明专利]一种依托泊苷口服给药的微乳组合物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种依托泊苷(Etoposide)口服给药的微乳组合物及其制备方法和用途。

背景技术

依托泊苷，其化学名称为4-去甲基表鬼臼毒素-9-[4，6-O-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]。为抗肿瘤植物成分鬼臼脂的半合成衍生物(鬼臼毒素的糖代谢产物)，属细胞周期特异性抗肿瘤药物，具有高度的抗肿瘤活性，作为肿瘤抑制剂被广泛地使用。主要用于治疗小细胞肺癌、急性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、睾丸癌、何杰金病等。

依托泊苷在水、生理盐水和其他生理溶液中几乎不溶。此药受pH值的影响，在pH值为5时最为稳定。在碱性溶液内，它异构变为顺式内脂。依托泊苷的口服制剂在人工肠液(pH7.5)中随浓度增加稳定性下降，在pH3.0的人工胃液中其稳定性则没有浓度效应。口服给药生物利用度只有50％，个体间差异很大，给药剂量增加时，吸收与给药剂量并不呈线性关系。

依托泊苷的作用部位是细胞核内的DNA拓朴异构酶II，它诱导该酶使DNA双链形成短暂断裂，最后使细胞周期停止于G₂期，而这是细胞死亡的常见和决定性因素。依托泊苷这种作用是可逆的，又是药物浓度依赖性的。依托泊苷的疗效具有明显的疗程(即时间)依赖性，同样的剂量分多日给药比1次或每周1次给药疗效更高。Gavalli等研究了依托泊苷不同疗程、不同剂量的临床疗效，提示小细胞肺癌患者存在着这种时间依赖关系。当血浆浓度在1～3μg·mL^-1时，细胞毒效应较佳，骨髓毒性也较轻；当血浆浓度大于5μg·mL^-1时，抗肿瘤效果增加不明显，而骨髓毒性却明显加重。因此，较长时间低剂量口服依托泊苷，使血药浓度持续地保持在有效血药浓度以上，有利于提高疗效，降低毒性。

微乳是一种热力学稳定的液—液分散体系，主要由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂四部分组成。微乳的形成是自发过程，只要各部分的组成合适，即可形成均匀透明或微呈乳光的液体。微乳粒径均匀，一般在10～100nm范围，根据结构可分为水包油型(O/W)，油包水型(W/O)及双连续型。

微乳作为口服给药系统，口服后可经淋巴管吸收，从而克服了首过效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞膜时的障碍，微乳因表面张力较低而易于通过胃肠壁的水化层，使药物能直接和胃肠上皮细胞接触，促进药物的吸收。

依托泊苷为水难溶性药物，制成O/W型微乳可提高其溶解度。此外，依托泊苷与同一般的抗肿瘤药物不同，为时间作用型的。一般的抗肿瘤药物均采用机体能耐受的最大剂量以杀灭更多的肿瘤细胞，所以大多采用大剂量间歇给药法。但依托泊苷的临床资料显示，对于晚期肺癌患者小剂量多次给药的治疗效果好于大剂量间歇给药。同时，依托泊苷的抗肿瘤效果是与稳定血药浓度(>1μg/mL)维持的时间相关的，而不是与峰浓度、AUC、或给药剂量相关的，所以制成微乳制剂有可能解决药物的缓慢释放的问题，使血药浓度长时间维持在有效血药浓度以上。再者，依托泊苷口服给药的生物利用度只有50％，而且剂量大于200mg·d^-1时，生物利用度会下降。制成口服微乳给药系统，口服后药物可经淋巴管吸收，从而克服了首过效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞膜时的障碍，使药物能直接和胃肠上皮细胞接触，促进药物的吸收，有希望提高口服给药的生物利用度。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于口服给药的更为安全有效的依托泊苷微乳组合物。该制剂具有较高的生物利用度和较小的个体差异。

本发明的另一目的在于提供一种依托泊苷微乳组合物的制备方法。

本发明是通过如下技术方案予以实现的：

本发明所述的依托泊苷口服给药的微乳组合物，为水包油型(O/W)，其含有依托泊苷、助表面活性剂、表面活性剂以、油类及水。

微乳的形成与加入的表面活性剂、助表面活性剂、油的种类与用量有关，采用制备拟三元相图的方法，考察各成分对微乳区形成的影响，同时尽量使用生物相容性好、毒性低、溶血作用较小的表面活性剂。

用于本发明的微乳组合物制剂的各种成分详述如下；

(1)活性成分

本发明中，不溶于水的依托泊苷被用作活性成分。

(2)表面活性剂

用于本发明的表面活性剂可以是任何药物学可接受的表面活性剂之一，其可用于在水中形成油类以及亲水性成分如辅助表面活性剂的稳定乳剂。该表面活性剂的典型实例包括：

①聚氧乙烯羟乙酸化的天然或氢化植物油如聚氧乙烯羟乙酸化的天然或氢化蓖麻油(Cremophor，BASF；及ECO，Nikkol)，