[发明专利](3R,4R)－3－[(1R)叔丁基二甲基硅氧乙基]－4－乙酰氧基－2－氮杂环丁酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及青霉烯类和碳青霉烯类药物的中间体的合成，具体地说是一种(3R，4R)-3-[(1R)叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备方法。

背景技术

氮杂环丁酮类化合物(3R，4R)-3-[(1R)叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮是合成新型高效抗菌药物青霉烯和碳青霉烯的关键中间体，其结构式为：

                         化合物I

该化合物的合成工艺已有文献报道，如文献(Tetrahedron Letter.，1986，27(47)：5751)报道以S-乳酸乙酯为原料运用环加成的方法，存在不易选择优良的催化剂或催化剂在国内来源稀缺，产率低以及手性拆分困难等等，如Sandor Karady(J.Am.Chem.Soc.，1981，103(22)：6765-6767)报道的方法以青霉素G为原料利用重氮化合物的性质，反应需要二异丙基胺-硼烷、三氟醋酸盐催化剂，但这种催化剂价钱昂贵。文章(J.Org.Chem.，1977，42(18)：2960-2965)报道以6-氨基青霉烷酸为原料在水中进行经重氮化、溴代反应，但反应二溴化物收率低，反应速度慢，同时操作也较复杂。又如文章(李士杰.青霉烯关键医药中间体——氮杂环丁酮的合成[D].河北工业大学，2004)报道中，其采用重氮化，溴代，酯化，格氏化，还原，羟基保护，开环，氧化等步骤，其中格式化步骤合成(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯中，由于反应温度太低(-78℃)，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的克服当前技术中，收率低或者反应温度太低的缺点，提供一种(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮制备方法。该方法中第三步以吡啶为溶剂，可以使反应在温度-25℃～-5℃下即可进行。

本发明的技术方案为一种(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮制备方法，包括以下步骤：

1)在CH₂Cl₂溶液中，-20～10℃下加入相转移催化剂聚乙二醇400、溴素、硫酸和亚硝酸钠，搅拌下加入6-氨基青霉烷酸，1小时后升温至12℃，继续反应4小时后终止反应，经洗涤、干燥，减压蒸馏得到淡黄色固体6，6-二溴青霉烷酸；

其中物料配比为：以摩尔比计溴素∶6-氨基青霉烷酸∶硫酸＝1.3～1.8∶1∶0.67～1；以体积比计溴素∶CH₂Cl₂＝0.03～0.06∶1；以质量比计聚乙二醇400∶6-氨基青霉烷酸∶亚硝酸钠＝0.02～0.08∶1∶0.3～0.5；

2)在甲醇中，保持-10～10℃温度下加入上步得到的6，6-二溴青霉烷酸，然后搅拌下加入三氯化铝，升至室温反应12小时，经洗涤、干燥，烘干得到白色固体6，6-二溴青霉烷酸甲酯；

其中，以质量比计甲醇∶三氯化铝∶6，6-二溴青霉烷酸＝3～5∶0.03～0.06∶1；

3)氩气保护下在-30℃向吡啶溶液中加入上步制得的6，6-二溴青霉烷酸甲酯，再加入四甲基乙二胺和格利雅试剂MeMgI，-30～0℃下反应时间2小时后，滴加无水乙醛与无水乙醚，滴加完毕后升至室温搅拌12小时后终止反应，萃取后有机相经洗涤、干燥、蒸馏后得到(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯；

其中，以摩尔比计无水乙醛∶MeMgI∶6，6-二溴青霉烷酸甲酯＝1～4∶1∶0.1～0.4；以质量比四甲基乙二胺∶6，6-二溴青霉烷酸甲酯＝0.02～0.07∶1；以体积比计吡啶∶无水乙醛∶无水乙醚＝13～15∶1∶1～3；

4)室温下在甲醇中加入上步制得的(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯，加入锌粉和饱和醋酸铵溶液，反应4个小时，过滤、萃取，有机相再经洗涤、干燥蒸馏和脱色得到(3S，5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯；

其中，以质量比计甲醇∶(3S，5R，6S)-6-溴-6-[(1R)-羟乙基]青霉烷酸甲酯∶锌粉∶醋酸铵＝8～13∶1∶0.29～0.97∶0.29～2.9；