[发明专利]5’－氯代核苷的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类核苷的制备方法，即5’-氯代核苷的制备方法。

背景技术

作为一种重要的合成中间体，卤代核苷常常用于合成环核苷酸、核苷酸、硫代核苷衍生物、膦酸衍生物、脱氧核糖核苷、不饱和核苷衍生物和氨基糖等核苷衍生物，而且许多氯代核苷本身就有抗病毒活性和其它生物活性，因此，研究氯代核苷的合成方法具有重要的应用价值。

5-氯代核苷的结构如图：

通式1  5’-氯代核苷

作为重要的药物中间体，5’-氯代核苷的合成方法比较多，一般需要对2’、3’位的羟基进行保护，另外碱基上的氨基也需要保护，造成反应复杂，收率低。例如有关文献(Synlett，(5)，671-673；2000)曾经报道利用i-Pr₂NCl和PPh₃试剂来对核苷5’位进行氯代，缺点是成本高；也有文献(Canadian Journal of Chemistry，69(9)，1468-74；1991)报道利用SOCl₂在吡啶中反应制备5’-氯代核苷，缺点是污染严重，对以带有氨基的核苷为原料合成5’-氯代核苷时，氨基需要单独保护、脱保护，处理复杂，反应收率较低。

目前急需探讨一种步骤简便，条件温和，收率高，能实现一锅煮的5’-氯代核苷衍生物的合成方法，这将促进5’-氯代核苷衍生物及核苷类药物的进一步开发，对保护我国自主知识产权的研发具有重要意义。

发明内容

基于上述研究背景，本发明的目的在于：提供一种条件温和、高收率、低成本的一锅煮方法合成5’-氯代核苷。

为了实现上述研究目的，本发明采用以下技术方案：

以腺苷或鸟苷或胞苷或尿苷为原料，选用三苯基磷和六氯乙烷作为氯代试剂合成5’-氯代核苷，方法如下：将核苷和三苯基磷溶于有机溶剂中，氩气保护，加热回流下滴加六氯乙烷，20℃～50℃温度下反应10小时，冷至室温(15℃～25℃)，再加入相当于反应溶液体积50％的乙酸，70℃下反应10小时，减压蒸干溶剂即可得到5’-氯代核苷。

所用的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯、环己烷中的一种；核苷/三苯基磷/六氯乙烷投料摩尔比1∶3～3.5∶3～3.5。

其原理在于选用三苯基磷和六氯乙烷作为氯代试剂，在反应过程中生成中间体PPh₃Cl₆，其能够保护2’和3’位羟基不被氯代，碱基上的氨基生成磷氮双键给予保护，从而一锅煮高收率得到最终产物。

本发明优点在于：1、其它2’、3’位的羟基不需要保护可直接合成5’-氯代核苷；2、当核苷上的碱基有氨基时，氨基不需要另加保护剂；3，反应条件温和，可以在室温下反应，一锅煮不需要分步处理，收率高(＞83％)，为5’-氯代核苷提供了一种非常有工业价值的合成方法，有利于促进5’-氯代核苷的开发应用。

具体式地方式

为对本发明进行更好地说明，举实施例如下：

实施例1以腺苷为原料制备5’-氯代核苷

将1g腺苷(3.7mmol)和3.33g三苯基膦(12.7mmol)溶于25ml二氯甲烷中，氩气保护，加热回流下滴加六氯乙烷3.01g(12.7mmol)。40℃回流搅拌10小时后，冷至室温15℃，加入相当于反应溶液体积50％的乙酸，70℃下搅拌3小时，减压下蒸干溶剂。用二氯甲烷洗至TLC显示洗涤液不再含有三苯氧膦，以3％甲醇/二氯甲烷作为淋洗剂柱层析后得白色粉末状晶体，产率83.8％。

¹H NMR((CD₃)₂SO，400MHz)：δ8.36(s，1H，2-H)，8.16(s，1H，8-H)，7.32(s，1H，-NH₂)，5.93(d，J＝5.6Hz，1H，1′-H)，5.62(d，J＝6.0Hz，1H，2′-OH)，5.45(d，J＝5.4Hz，1H，3′-OH)，4.75(m，1H，2’-H)，4.21(m，1H，3′-H)，4.08(m，1H，4′-H)，3.90(m，2H，5′-H)；ESIMS(C₁₀H₁₂ClN₅O₃)：286.1(MH⁺)；308.0(MNa⁺)；286MS/MS：135.9(Adenine(C₅H₅N₅))。