[发明专利]浙贝乙素胆汁酸酯及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类新的有机化合物的合成及其作为药物的应用，具体涉及浙贝乙素与胆 酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、猪去氧胆酸和去氧胆酸经化学合成所得的新酯类化合物， 并涉及到该酯类化合物在镇咳、祛痰和平喘方面的应用。

背景技术

由于社会老龄化以及环境污染的加剧，呼吸系统疾病的发病率不断上升。咳嗽是呼吸 系统疾病的常见症状，一般情况下，咳嗽是一种重要的反射性保护机制，通过咳嗽排出呼 吸道内的痰液或异物，保持呼吸道的清洁和通畅，从而防止感染形成。如果咳嗽剧烈持续， 不仅病人痛苦，而且易产生其他并发症，因此需要选择适当的镇咳药物来缓解咳嗽。引起 咳嗽的原因很多，主要为化学和物理两种因素，根据其性质又可分为内源性和外源性两种 形式。内源性咳嗽通常是由炎症介质如气管炎、哮喘、肺炎和肺肿瘤等疾病过量释放的炎 症介质所引起；外源性咳嗽通常是由外源性化学或物理物质刺激，以及目前临床上治疗高 血压的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的不良反应所造成。目前，镇咳药物虽然有很多 种，但这些药物一般都通过对神经的抑制而产生作用，具有较大的副作用，如可待因的长 期使用会导致成瘾、呼吸抑制和便秘，而右美沙芬可诱发幻觉、妄想等精神病症状。另外 因感冒或急慢性支气管炎、支气管哮喘引起的咳嗽往往多痰，若单纯使用镇咳药物，虽然 咳嗽会有所减轻，但因痰液排出受阻，而痰液不但有利于细菌的大量繁殖，而且还可能含 有收缩支气管的物质，可引发支气管痉挛和过敏性哮喘，这样咳嗽反而会迁延不止，病情 加剧，对于这类咳嗽，最好选择在镇咳的同时兼有化痰作用的药物。因此，寻找新一代非 麻醉性、无依赖性镇咳祛痰药物将显得十分必要。随着对咳嗽反射机制研究的深入和筛选 镇咳药物研究方法的创新，具有新的作用机制的镇咳药物将成为可能。

相对于众多镇咳化学药物的单纯镇咳作用来说，许多中药复方大多同时具备镇咳、祛 痰和平喘的功效，而且毒副作用比较小，又没有成瘾性，具有独特的优势。如蛇胆贝母类 复方制剂。

蛇胆贝母类复方制剂如蛇胆川贝散、蛇胆川贝口服液虽有着良好的疗效而在中国有着 悠久的应用历史，但却无法解决中药复方本身所固有的作用物质不明确所带来的质量无法 控制等弊端。并且由于组方的蛇胆和贝母同属贵重药材，这类复方制剂还面临着中药材资 源严重不足的问题。

发明内容

本发明人考虑到组成该类复方制剂的两味中药有其特殊性，如胆汁中的各种胆汁酸为 具有甾体结构的弱有机酸，而贝母的主要有效成分为瑟瓦林类生物碱。胆汁酸虽具有镇咳 祛痰平喘的功效，研究发现它们发挥作用的剂量一般较大；而贝母生物碱具有良好的清热 润肺、化痰止咳及散结之功效，但是贝母生物碱的毒性一般比较大。因此我们借鉴药物化 学中常用的“结构拼合”的思路，基于以上两味药的主要药效成分分别为各种胆汁酸和瑟瓦 林类生物碱的研究结果，大胆设想，是否可以将瑟瓦林类生物碱和不同胆汁酸进行结构拼 合而得到能发挥出复方功效并可增效减毒的新物质呢？在进行结构拼合的研究中，我们以 瑟瓦林类生物碱中具有良好镇咳、祛痰和平喘作用的浙贝乙素和5种胆汁酸经化学合成得 到5个酯化合物，使其成为活性成分结构清晰、疗效确切和质量可控的新药。药理研究发 现合成的5个酯化合物，相对原来单一的有效成分显示出更强的镇咳、祛痰和平喘功效， 且毒性与原料浙贝乙素和5种胆汁酸相比极度减弱。