[发明专利]花色苷及对CHOP基因的调控在防治动脉粥样硬化中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种花色苷单体，矢车菊素-3，5-二葡萄糖苷在制备预防或治疗动脉粥样硬化药物和保健食品中的用途；同时涉及对CHOP(C/EBP同源蛋白)基因的调控在防治动脉粥样硬化中的应用。

背景技术

100多年来动脉粥样硬化的流行呈越演越烈之势，在世界范围内，动脉粥样硬化血栓形成导致的死亡人数占全部死亡人数的52％，远远超过了第二位死因的肿瘤(24％)，成为名副其实的死亡第一杀手。动脉粥样硬化是一种全身性疾病，可导致全身主要器官，如心、脑、肾乃至肢体等功能障碍而严重影响患者生活质量，还给家庭和社会经济带来沉重负担。因此，寻找高效、低毒药物预防和治疗动脉粥样硬化显得十分必要。

动脉粥样硬化的发病机制十分复杂，至今尚未完全明了。近年来越来越多的研究证实，内质网应激与动脉粥样硬化的发生发展密切相关。已知的一些心血管疾病的独立危险因子，如同型半胱氨酸、肥胖和细胞内游离胆固醇的积聚均能引发内质网应激，而内质网应激则可能通过增加细胞内脂质的积聚，激活炎症反应通路和诱导细胞凋亡而促进动脉粥样硬化的发生发展。内质网应激反应通路的激活可能是动脉粥样硬化病理过程中的共同发病机制，而内质网应激反应通路中的关键因子也可能成为动脉粥样硬化治疗的新靶点。

CHOP，即C/EBP同源蛋白，也称为生长停滞和DNA损伤诱导蛋白153(GADD153)或DNA损伤诱导转录子3(DDIT3)，是联系内质网应激与细胞凋亡的重要中间信号分子。内质网应激反应诱导CHOP基因的表达，可引发内皮细胞凋亡而致内皮功能损伤，引发巨噬细胞和血管平滑肌的凋亡致细胞残骸沉积在血管，从而促进动脉粥样硬化的发生发展。同时，实验证实，CHOP-/-巨噬细胞对胆固醇诱导的凋亡不敏感。这些发现均强烈支持内质网应激导致的凋亡是动脉粥样硬化的主要因素之一。

目前，对动脉粥样硬化尚无一种很有效的防治药物和方法。抗动脉粥样硬化研究的主要方向集中在通过调脂、抗氧化、抗血小板聚集、抑制平滑肌细胞增殖、保护内皮功能等方法抑制斑块增长，通过抗炎、抑制细胞因子表达、阻止基质降解、抗细胞凋亡等稳定斑块。有些药物在降脂和预防斑块破裂上显示较好作用，但其副作用也不可小视。动脉粥样硬化的主要预防措施是健康饮食，适当运动。因此找到一种既可以预防动脉粥样硬化，又具有治疗作用的物质呢？

自1987年发现法国某些地区人民高脂肪膳食却出现低冠心病死亡率的所谓“法兰西悖论”后，法国葡萄酒的主要成分花青素引起了人们的极大的关注。花青素是一类广泛存在于植物中的水溶性色素，是黄酮类中的多酚化合物。自然条件下游离的花青素极少见，常与单糖形成糖苷，即花色苷。花色苷广泛存在于植物的果实、种子、花和外皮中，也存在于某些饮料(茶叶、啤酒)、蔬菜、水果和粮食中。摄入的花色苷在胃和小肠吸收后，很快达到最高血液浓度。血浆半衰期约7小时，体内保留时间达达72小时，其生物可利用度高，基本无毒。

近几年的研究显示，花色苷具有抗氧化、抗突变、抗肿瘤、防治心脑血管疾病、降血糖、抗炎、抗肿瘤、促进视力等多种药理作用。特别是其在防治心血管疾病中的作用令人振奋。研究显示花色苷能有效清除自由基，保护血管内皮抵抗过氧化亚硝基阴离子引起的内皮功能障碍；能改善弹性纤维抗降解能力，保护血管内皮细胞，维持血管壁的正常功能；可以刺激血管内皮细胞中一氧化氮合成酶的活性，提高一氧化氮水平，舒张血管；在体外实验中，花色苷能明显抑制低密度脂蛋白的氧化和血小板的聚集；可以有效地降低胆固醇及低密度脂蛋白水平，预防心脑血管疾病的发生；用花色苷加胆固醇喂养的家兔，其血浆胆固醇水平、巨噬细胞摄取氧化型低密度脂蛋白以后转变成泡沫细胞的数量以及主动脉粥样硬化发生率均低于单纯喂养胆固醇家兔。花色苷还能显著改善载脂蛋白E基因缺陷小鼠血脂代谢，抑制动脉粥样硬化斑块的形成并增加其稳定性。进一步的研究发现，花色苷可以通过调节转录调节蛋白核因子κB而影响多种炎症反应和免疫反应调节因子的基因表达，包括血管细胞粘附分子-1、细胞间粘附分子-1。但是，也有研究发现，用黑醋栗汁来源的花色苷喂养遗传性高脂血症兔，发现花色苷对高脂血症兔的血脂代谢无影响，并不能拮抗动脉粥样硬化的形成。