[发明专利]抗肝炎药物及其制备和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供抗肝炎的治疗或辅助治疗药物——甘 草酸衍生物及其制备和用途。

背景技术

目前，公开的文献仅报道了18α-甘草酸二铵或18β-甘草酸二铵(Diammonium Glycyrrhizinate，C₄₂H₆₈N₂O₁₆，分子量：857)，到目前为止，国内外尚没有公开的文 献报道能够用于治疗肝炎、肝硬化、肝损害和肝功能的药物，即甘草酸衍生物——甘 草酸二铵结晶水合物[C₄₂H₆₈N₂O₁₆·nH₂O，n＝0.5～4.0]及其制备方法和用途。

发明内容

本发明所涉及的是抗肝炎药物及其制备和用途，进一步说，是涉及抗肝炎、肝硬 化、肝损害和肝功能异常肾综合症出血热、过敏性紫癜、寻常性银屑病及湿疹皮炎等 的药物——甘草酸衍生物及其制备和用途，即18α-甘草酸二铵和18β-甘草酸二铵 水合物或18α-甘草酸二铵结晶水合物和18β-甘草酸二铵结晶水合物的混合体 [C₄₂H₆₈N₂O₁₆·nH₂O，n＝0.5～4.0，n可以是0.5、1.0、1.4，1.5、2、2.23，2.25、2.28，2.5、 3.0、3.5、4或其之间的数字]及其制备方法和用途。

本发明获得的含有结晶水的甘草酸二铵包括18α-甘草酸二铵结晶水合物或18β- 甘草酸二铵结晶水合物以及18α-甘草酸二铵结晶水合物和18β-甘草酸二铵结晶水合 物的混合体。令人惊奇的是，不含结晶水的甘草酸二铵引湿性远高于含有结晶水的甘 草酸二铵，含有结晶水的甘草酸二铵水合物比不含结晶水的更能稳定的存在，便于储存 和运输，并在室温下具有良好的水溶性，易于制成水溶性的制剂。此外，无水物的潮 解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂 的可操作性。

令人惊奇的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DTG或者TG-DTA)图谱 可以看出失重平台下具有强烈的、对应的吸热峰，热分析图谱显示出18α-甘草酸二铵 1.5水合物、18α-甘草酸二铵2水合物(C₄₂H₆₈N₂O₁₆·2H₂O)、18α-甘草酸二铵2.5水合 物(C₄₂H₆₈N₂O₁₆·2.5H₂O)、18α-甘草酸二铵3水合物(C₄₂H₆₈N₂O₁₆·1.5H₂O)、18α-甘草酸 二铵4水合物等，用卡尔费休法测定水分结果与热分析结果相吻合。本发明的同一构 型的结晶水合物在同一的HPLC条件下具有相同的色谱行为，将本发明的实施例的水合 物溶解后，两两或多个化合物溶液混合后进样，在本文本采用的检测条件下，在可检 测的浓度范围内，在HPLC图谱上主峰均显示为单峰。

本发明的甘草酸二铵水合物，为白色或类白色结晶性粉末，能稳定存储。将上述 甘草酸二铵水合物和甘草酸二铵无水物样品分别密闭与西林瓶中进行加速稳定性试验 {色谱条件：色谱柱：C₁₈(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：0.02moL/L乙酸铵(用磷 酸调pH值为3.0)一乙腈(55∶45)；流速：1ml/min；温度：室温；检测波长：252nm(18α- 甘草酸二铵水合物)或257nm(18β-甘草酸二铵水合物)}，出人意料地发现，本发明的 甘草酸二铵水合物的含量和有关物质没有明显变化，甘草酸二铵无水物加速试验6个 月与0月相比(40℃，RH75％下)，有关物质增加的高于甘草酸二铵水合物。按中国药 典要求进行引湿性试验：取甘草酸二铵无水物和本发明的水合物约5g，置于干燥恒重 的表面皿中，精密称重，25℃、相对湿度为75％，分别于试验0h和48h取样，计算引 湿增重的百分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的水合物都高得多，说明本发明 的甘草酸二铵水合物具有更好的存储稳定性。结果见表1～3。